安徽大学李漫波/张胜团队Chem Catal.：利用氮自由基催化剂实现电化学C(sp3)-H选择性胺化

导语

由于氮自由基的高反应性，已被广泛应用于生物活性含氮分子的合成。由于N-H键的高离解能使氮自由基可以作为潜在的氢原子转移（HAT）催化剂。它可直接攫取一个氢原子来促进氧化还原惰性底物的氧化，而且相对于传统的电子转移催化HAT催化模式不会受到底物氧化电位的限制。然而，开发一种氮自由基的HAT催化剂仍极具挑战性，因为自由基物种的寿命短，从而使得在双电层扩散控制下的氢原子转移难以发生。最近，雷爱文课题组报道了基于磺酰胺的氮自由基催化剂，并将其成功应用于Minisci型反应中。虽然该工作取得突破性的进展，但发展新型氮自由基HAT催化剂，并将其应用于更具挑战性的化学反应仍未得到广泛关注。基于苯并咪唑电氧化关环反应的工作基础（Org. Chem. Front.2021, 8, 1581-1586），近日安徽大学李漫波、张胜团队提出以苯并咪唑氮自由基作为C(sp3)-H胺化反应的选择性催化剂，实现挑战性底物的直接胺化反应。相关成果在线发表于Chem Catalysis（DOI: 10.1016/j.checat.2023.100582）。该方法弥补了传统胺化反应的不足，对于强缺电子底物表现出特殊的催化活性，更重要的是该方法具有独特的位点及化学选择性。

（来源：Chem Catal.）

前沿科研成果

氮自由基调节电化学C(sp3)-H选择性胺化

首先，作者探讨了苯并咪唑直接电解生成氮自由基的可能性。循环伏安法的测试结果显示，咪唑类物质拥有优良的氧化活性，能够在较低的电位下被氧化。受此启发，作者利用紫外可见光谱、EPR、HRMS等测试手段对通电条件下氮自由基的生成进行了验证，无论是反应溶液的UV-vis光谱变化、EPR对自由基信号的捕获还是HRMS的数据结果，都有力地证实苯并咪唑可以作为氮自由基的前体。在确定了这一结果之后，作者在2.0 V （Eanode vs Ag/Ag+）的恒电位电解下，使用苯并咪唑触发对三氟甲基乙苯（Eox > 2.7 V vs Ag/Ag+）的胺化反应，这一惰性底物的反应结果令人欣喜，并初步证实了苯并咪唑产生的氮自由基在电化学胺化反应中的催化作用。同时，苯并咪唑N-H解离能的DFT计算结果也表明，低氧化电势，高BDE（N-H）和稳定性，是氮自由基高HAT催化活性的必要条件。

（来源：Chem Catal.）

接下来，在最优的反应条件下作者首先考察了各类苄基底物的通用性和局限，该方法表现出优异的官能团兼容性。特别是许多强吸电子基团在反应都可较好地兼容。并且氮自由基催化剂表现出优异的位点的选择性（3s-3y），尤其是在反应中低位阻的甲基取代基被保留给出选择性二级C-H的胺化产物，即使延长反应时间，也仍可获得单胺化产物。这种独特的位点选择性表明了氮自由基催化剂的优势。在对R’基团的考察中，各种酯基取代底物可以直接给出α-、β-和γ-氨基酯（3an-3av），同时在复杂结构的反应当中作者也同样观察到了优异的位点选择性，从而为天然产物、药物和液晶材料的后期衍生化提供了可靠的方法。

（来源：Chem Catal.）

之后，作者试图充分探究氮自由基在其他挑战性反应中的催化效用。作者发现环己烯也可为合适的底物并给出相应的烯丙基C-H胺化反应产物；其次，醇的β-C-H胺化的反应中，可以直接获得C-C裂解产物，并且环状醇可以直接转化为胺基醛产物（3bj），这一分子难以通过其他方法直接获得；第三，在硅烷的电化学氧化反应中，苯并咪唑催化剂相比于之前的报道表现出更高的电流效率（4.5 vs 6.0 F/mol）；最后，作者还尝试了喹喔啉与异丙醇的Minisci型反应。这些都有力的说明了苯并咪唑自由基作为催化剂的普适性。

(来源：Chem Catal.)

作者又以氮自由基催化剂的选择性和克级反应进一步证明了其优越性。作者考察了不同自由基前驱体在2w反应中的位点选择性，以1a和1d为自由基前体时得到了位阻较小的异构体3w-1作为主要产物。在竞争反应中，2z和2an具有相似的氧化还原性质，难以通过传统的电子转移催化剂进行选择性区分，而该工作所发展的氮自由基催化剂可优先促进乙苯（碳氢键能较低）的胺化反应。在克级衍生化中，布洛芬甲酯的以91%的产率转化为胺化产物（3aw），值得注意的是，作者使用简单的太阳能电池作为电源，(2-氯乙基)苯也可被高效地转化β-氨基氯产物。

(来源：Chem Catal.)

之后，作者又通过一系列循环伏安实验和控制实验研究，最终提出了可能的反应路径。在初始阶段，苯并咪唑1a在阴极生成的醇氧阴离子G的帮助下，通过质子耦合电子转移（PCET）过程被氧化为氮中心自由基H。随后，活性自由基H（BDE ~ 100 kcal/mo）从乙苯中攫取出一个氢原子，生成苄基自由基I，再通过单电子转移立即转化为阳离子J。碳正离子J经过典型的Ritter步骤，与乙腈结合生成氰鎓离子K，K在苯并咪唑的亲核攻击下转化为中间产物Int。

(来源：Chem Catal.)

总之，李漫波、张胜团队利用电氧化生成了一类结构明确的氮自由基，并将其作为选择性的HAT催化剂用于电化学的C(sp3)-H胺化。该自由基催化剂对于强缺电子底物表现出特殊的催化活性以及独特的位点和化学选择性。该工作得到了国家自然科学基金（21702113、92061110）和安徽大学的的资助（S020318006/069、S020118002/113）。另外徐海超教授还为该工作提供了宝贵的建议。

作者简介

李漫波，安徽大学物质科学与信息技术研究院教授。获安徽省百人计划、安徽省优青资助。能源材料与化学所副所长。本科（2008）、博士（2013）毕业于中国科学技术大学化学系，导师田仕凯教授。2013年至2016年在中科院固体物理所伍志鲲研究员课题组任助理研究员。2016年至2019年先后在阿卜杜拉国王科技大学和斯德哥尔摩大学从事博士后研究。合作导师为Jan-E. Bäckvall教授。2019年12月加入安徽大学。以第一、通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.、Chem Catal.、Acc. Chem. Res.等期刊发表文章40余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目。

张胜，安徽大学物质科学与信息技术研究院副教授。2011年毕业于安徽大学，获学士学位。2016年毕业于中国科学技术大学，获博士学位，导师为汪志勇教授。2018年至2019年，以助理研究教授身份在美国Texas Tech University从事博士后研究，合作导师为李桂根教授和Michael Findlater教授。目前已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Synth.、CCS Chem.、Chem Catal.、Chem. Sci.等期刊发表论文30余篇。目前研究方向主要涉及有机电合成及电催化。

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