前沿 | 逆转大脑衰老，《科学》子刊揭示如何让成年大脑产生新的神经元

▎药明康德内容团队编辑

成年大脑的一些区域内含有休眠（静止）的神经干细胞/祖细胞（NSPC），它们有可能被重新激活并形成新的神经元。然而，干细胞必须在静止（quiescence）、增殖和分化三种状态之间保持平衡，以维持终身的组织再生和维护能力。尽管NSPC的激活对正常的神经发生至关重要，但这一过程的机制基础仍未被完全阐明。

近日，由瑞士日内瓦大学和洛桑大学的科学家组成的研究团队发现了细胞代谢在这一过程中的重要性，并在成年小鼠中重新激活了NSPC，成功增加了成年甚至老年小鼠大脑中新神经元的数量。这些发现为治疗神经退行性疾病带来了新的希望。目前，该研究成果已整理发表在《科学》杂志的子刊Science Advances。

细胞代谢是最基础的生命活动之一，它不仅能为生物体提供维持生存所需的能量，还参与调控了一系列生命活动。细胞代谢已被证实能影响干细胞的活化状态，一般来说,干细胞中糖酵解水平很高，以支持合成细胞组分来维持细胞生长，而在分化过程中，它们的代谢状态则转向氧化代谢以产生三磷酸腺苷。作为氧化代谢的主要场所，线粒体在NSPC中含量丰富，其动态影响着细胞自我更新和命运选择。因此，线粒体代谢在NSPC的静止中发挥的作用可能比以前认为的还要大。

干细胞能够不断复制产生自身副本，并分化出具有不同功能的细胞。神经干细胞在胚胎发育过程中负责构建大脑，生成中枢神经系统的所有细胞，譬如神经元。令人惊讶的是，神经干细胞甚至在大脑完全形成后仍持续存在于某些脑区，并能在整个生命过程中制造新的神经元。这种生物现象被称为成人神经生成（adult neurogenesis），它对于学习和记忆过程等特定功能非常重要。然而，在成人大脑中，这些细胞变得更加“沉默（休眠）”，并降低其更新和分化的能力。因此，随着年龄的增长，神经生成明显减少。

图片来源：123RF

现在，科学家们发现了线粒体如何参与调节成年大脑中NSPC的激活水平。其中，线粒体丙酮酸转运体（MPC）蛋白发挥了关键性的作用，它的活性影响着细胞可使用的代谢途径。MPC是线粒体代谢过程中的重要参与者，负责将丙酮酸输送到线粒体，将细胞糖酵解与线粒体三羧酸循环及氧化磷酸化联系起来。通过了解并区分活跃细胞和休眠细胞的代谢途径，科学家可以通过改变线粒体代谢来唤醒休眠的NSPC。

在本研究中，科学家们使用化学抑制剂或通过生成MPC1基因缺陷的小鼠来阻断神经干细胞中MPC的活性，以评估丙酮酸流入线粒体的中断是否会影响NSPC的维持、激活和分化。他们发现，静止的NSPC表达着高水平的MPC，并且需要丙酮酸流入线粒体以维持静止状态。尽管对MPC的抑制让三羧酸循环的中间产物大量减少，但这一过程通过增加细胞内的天门冬氨酸水平引发了NSPC的激活。MPC1基因条件性敲除的NSPC能够分化成为成熟的神经元，这表明它们具有高度的代谢灵活性，使得这些细胞能够根据可用底物的情况来调整它们的代谢。最后，科学家们在活体小鼠中证实，在条件性敲除MPC1基因后，小鼠大脑中NSPC被激活并引起神经生成的显著增加，即使在中老年小鼠中这一结果同样成立。

这项研究表明，代谢途径的重定向能够直接影响成年大脑神经干细胞的活动状态，从而影响新神经元的生成数量，这些发现突出了代谢对NSPC调控的重要性，并确定了线粒体丙酮酸转运控制NSPC静止和激活的重要途径。从长远来看，这些结果有望启发针对抑郁症或神经退行性疾病等疾病的潜在治疗手段的开发。

药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息

▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放

参考资料：

[1] Petrelli, Francesco et al. “Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells.” Science advances vol. 9,9 (2023): eadd5220. doi:10.1126/sciadv.add5220

[2] How to generate new neurons in the brain，Retrieved March 25th, 2023, from https://www.unige.ch/communication/communiques/en/2023/comment-generer-de-nouveaux-neurones-dans-le-cerveau

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。