聚焦疾病机制，多发性硬化的治疗不应止步于临床复发

*仅供医学专业人士阅读参考

解开冰山之下的暗礁，关注MS治疗中大脑结构和功能的保护。

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，收录于我国2018年《第一批罕见病目录》。尽管人类对MS的认识和研究由来已久，取得了非常多关键里程碑式的进展，但迄今为止，MS的疾病机制仍迷雾重重，成为当前该领域的研究热点。

从神经炎症，到神经变性，MS疾病机制研究在不断深入

MS是一种不断进展的疾病，炎症和神经退行性变（神经变性）是MS的重要特征[1]。早期对MS疾病机制的研究主要集中在急性炎症方面，其显著的病理特征为外周免疫细胞在CNS实质中的浸润。这些以T淋巴细胞和B淋巴细胞为主的外周免疫细胞聚集在血管周围空间，直接穿过血脑屏障（BBB）或通过蛛网膜下腔从脑膜血管或脉络丛穿过血-脑脊液屏障（BCB），进入CNS实质，引发局灶性炎症，导致血管周围、室管膜下/脑膜发生炎性或免疫性脱髓鞘等急性局灶性损伤的发生[2-3]，与临床复发活动密切相关[1]。

然而，急性局灶性炎症并不能完全解释MS大脑终末器官损伤以及由此导致的残疾和认知能力障碍，尤其是发生在MS早期的轴突损失和脑萎缩[4]——这些病理表现与MS另一显著特征，即神经变性，息息相关。

MS神经变性主要由轴突变性和慢性脱髓鞘引起，与脑萎缩相关，最终将导致神经元丢失，是不可逆转神经残疾发生的主要原因[5]。MS神经变性的发生与线粒体损伤、活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生增强、离子失衡、髓鞘源性营养支持的缺失以及轴突运输缺陷有关（图1）[5-6]。

图1：轴突萎缩和神经退行性变的驱动因素

与此同时，越来越多的证据表明，慢性炎症可促进神经变性过程。慢性活动性炎症（阴燃病灶）是进行性神经退行性变和残疾的主要驱动因素[7]。CNS内的免疫细胞，包括小胶质细胞和CNS驻留的B细胞，与阴燃病灶的病理生理有关，可引起髓鞘、轴突和神经元的损伤和丢失，与MS终末器官损害和长期残疾相关[4, 8]。

由神经变性引起神经系统结构和功能障碍，贯穿于MS全病程，甚至可发生在临床症状出现之前，造成永久性损伤[9-10]。因此，在MS早期即应对预防终末器官损伤、保护大脑结构和功能引起重视。

图2：MS病理机制涉及到急性和慢性过程

进展隐匿，神经变性的具体表现有哪些？

临床常用于MS病情评估的指标，如复发和新增MRI病灶可提供关于MS炎症活动的有用信息[1]。但神经变性进展相对隐匿，如何有效地评估和监测该病理生理过程的活动呢？

神经变性过程将导致残疾的持续累积和进展。MS患者的的残疾累积可能表现为2种形式：复发相关恶化（RAW）或独立于复发活动的进展（PIRA）。其中，PIRA事件是MS患者残疾累积的主要贡献者，也就是说，MS患者中的大部分残疾积累与明显临床复发无关[4]。在临床研究和实践中，扩展残疾状态量表（EDSS）被广泛用于评估MS患者的残疾进展[1]，通过对视觉系统、脑干、小脑、大脑、运动系统、感觉系统、行动、膀胱/直肠功能等八个功能系统的症状轻重进行打分，最终反映残疾累积的程度。

但EDSS也有明显的局限性——它只能反映已经发生的神经退行性损害，而无法提供潜在残疾进展的信息[1]。目前，基于EDSS的改良评分EDSS-plus已应用于国际MS临床试验。EDSS-plus在原来EDSS的基础上，添加了定时25英尺步行（T25-FW）和9孔钉测试（9-HPT），以分别评估患者的下肢和上肢功能（图3）。该复合指标在检测MS残疾进展风险时较EDSS单一指标更为灵敏[11]。

图3：EDSS-plus

近年来，脑萎缩逐渐成为评估MS神经变性有效且灵敏度高的评估指标。脑萎缩可反映神经变性并导致残疾的终末器官损伤，是造成MS患者残疾的主要原因，可发生在早期，并在整个疾病过程中不断发展[12-13]。对MS的MRI监测，除了监测病灶活跃程度和总数量外，还应关注脑容量变化[14]，例如采用萎缩归一化结构图像评价（SIENA）来测量脑容量丢失（BVL）[1]。

图4：慢性阴燃病灶引起脑容积的丢失

除以上指标，我们还可以从患者角度来监测神经变性的过程，如认知功能的变化[1]。MS除引起躯体残疾，还可造成认知功能的损害。MS认知功能障碍的发生及严重程度和躯体残疾状况显著相关，其主要驱动因素为脑萎缩，也是MS相关神经变性的结果[15]。

控制神经炎症、延缓神经变性，双管齐下助力患者回归社会

鉴于疾病的复杂性和进展性，MS治疗目标不应止于控制局灶性炎症、减少复发，而应同时关注神经变性相关表现，延缓残疾进展、减少脑萎缩、长期保护大脑结构和功能。

特立氟胺是中国治疗MS的首个口服一线疾病修饰治疗（DMT）药物。已有多项Ⅲ期研究表明，特立氟胺能够显著减少MS患者的年复发率（ARR），有效控制神经炎症[16]，如TOWER中国亚组证明，特立氟胺显著降低MS患者ARR达下降71.2%；多项中国真实世界研究显示，特立氟胺治疗显著降低中国MS患者ARR超70%。但复发仅是“冰山一角”，特立氟胺在延缓神经变性、改善脑功能方面有何表现呢？

▌控制脑萎缩

药物在脑脊液（CSF）中的浓度可反映其在CNS中的游离浓度。研究显示，35%血浆中游离特立氟胺可通过血脑屏障进入CSF，其在CSF中的药物浓度已超过了它抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性以及大鼠淋巴细胞增殖的IC50值，这表明特立氟胺在CSF中可达到临床有效浓度[17]。

特立氟胺通过抑制小胶质细胞的激活、减少少突胶质细胞增殖并促进髓鞘再生，延缓脑萎缩[18]。一项采用SIENA对TEMSO研究中MRI数据集进行再分析的研究数据显示，自基线起第1年和第2年时，特立氟胺治疗的MS患者脑萎缩风险分别降低了36.9%（P=0.0001）和30.6%（P=0.0001）[19]；TOPIC研究的事后分析表明，与安慰剂相比，特立氟胺治疗能够显著延缓临床孤立综合征（CIS）患者BVL[20]（图5）。

图5：TEMSO和TOPIC事后分析显示，特立氟胺显著减少MS患者BVL

2022年美国多发性硬化治疗和研究委员会（ACTRIMS）学术年会上，一项研究通过网络荟萃分析，评估比较了安慰剂、特立氟胺以及其他10种DMT药物在治疗复发性MS患者12个月和24个月时BVL较基线的百分比变化[21]。结果显示，在12个月时，特立氟胺14mg组BVL较基线的百分比变化显著优于那他珠单抗[平均差异0.47（95%临界区间：0.09-0.85）]、奥法妥木单抗[平均差异0.19（95%临界区间：0.02-0.36）]（图6左），特立氟胺14mg的累积排名曲线下面积为0.92（图6右），优选概率排序最高。

图6：网络荟萃分析主要结果

▌延缓残疾进展

已有多个Ⅲ期研究，包括TEMSO、TOWER、TOPIC研究证实，特立氟胺可显著延缓残疾进展[22-27]（图7）。一项汇总II期研究和Ⅲ期TEMSO、TOWER、TOPIC、TENERE研究长期数据的分析显示[28]，在随访长达12年间，特立氟胺治疗的MS患者EDSS评分保持稳定（基线期EDSS评分2.57，第12年EDSS评分为2.27）（图8），更是证实了其长期治疗对残疾进展的持续延缓作用。

图7：特立氟胺被多项Ⅲ期研究证实可显著持续延缓残疾进展

图8：汇总分析中每年EDSS平均得分以及较基线变化（随访长达12年）

▌稳定或改善认知功能

对于MS中易被忽视的残疾——认知障碍，特立氟胺亦能发挥有效的改善作用，有助于保持患者认知功能的稳定。Sprenger等研究者对TEMSO研究进行事后分析发现，在核心研究中，与安慰剂组相比，特立氟胺14mg组患者的听觉连续加法测试（PASAT-3）*Z评分在2年内显著改善（P=0.015）；汇总分析核心研究/扩展期研究中接受特立氟胺14mg的患者数据，起始特立氟胺治疗后，MS患者PASAT-3 z评分在252周期间均有所增加，证明特立氟胺有助于改善患者认知功能（图9）[29]。

*PASAT-3评分用来测量患者的注意力和信息处理速度。

图9：TEMSO核心研究和扩展期研究事后分析显示，特立氟胺对MS患者认知功能的改善

特立氟胺对MS患者认知功能的改善在Teri-PRO真实世界研究中也得到了证实。Teri-PRO研究采用符号数字模式测试（SDMT）和MS表现量表（MSPS）中有关认知的分量表对患者的认知功能水平进行了测量。结果显示，患者的SDMT评分在治疗48周内保持稳定，且在患者报告的MSPS量表认知功能条目中，同样观察到了治疗中其认知功能的稳定性（图10）[30]。

图10：真实世界研究显示，特立氟胺治疗MS患者认知功能保持稳定

因此，从以上临床证据来看，特立氟胺在保存脑容量、延缓残疾进展和改善认知功能障碍等方面均有显著疗效。

总结

在MS的疾病机制中，既存在神经炎症，也存在神经变性。由炎症引起的疾病复发只是MS疾病发展中的“冰山一角”，在治疗中，不仅需要控制炎症、减少复发，也需要延缓神经变性、减少脑萎缩、残疾进展以及改善认知功能。从丰富的临床证据来看，特立氟胺既能控制炎症、减少临床复发，也能通过延缓脑萎缩和残疾进展，改善认知功能，全面地保护患者大脑结构和功能。

专家点评

MS疾病机制复杂多变，除了既往受到广泛关注的神经炎症，随着病程的进展，神经变性同样也在不断累积，可对脑部造成不可逆的组织损伤。当持续的不可逆组织损伤超过神经系统可代偿的临界阈值时，就会发生明显的残疾进展。因此在MS治疗中，除了关注以临床复发和MRI疾病活动为主要表现的神经炎症外，还应密切关注由神经变性引起的包括脑萎缩、残疾进展以及认知障碍等在内的各种表现，并进行积极的临床干预。

特立氟胺是目前获国内外指南一致推荐的一线DMT药物，具有抗炎活性，能够抑制小胶质细胞激活、减少少突胶质细胞增殖并促进髓鞘再生。丰富的临床证据表明，特立氟胺不仅能够显著降低MS患者的复发、降低病灶负荷，还能在长期治疗下显著延缓MS患者脑萎缩和残疾进展，改善其认知功能，能够帮助MS患者全面获益。

专家简介

汪鸿浩

• 广州市第一人民医院神经内科，主任医师，博士生导师

• 广东省医学杰出青年人才（2018）

• 广州市医学重点人才

• 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

• 中国免疫学会神经免疫分会委员

• 中国医师协会神经免疫专业委员会委员

• 中国卒中学会免疫分会委员

• 广东省神经病学会神经免疫学组副组长

• 广东省基层医药协会神经病学分会副主任委员

• 广东省精准医学会阿尔茨海默分会副主任委员

• 主持国家自然基金2项，省部级基金5项，在Journal of Autoimmunity、Journal of Neuroinflammation、Clinical Immunology、Journal of Clinical Immunology、Frontiers in Immunology、Multiple Sclerosis Journal等杂志发表第一作者或通讯作者论文43篇，影响因子超过180分，被引1000余次。

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