p38MAPK重新编程肿瘤基质以增强免疫治疗

撰文丨橙仔

乳腺癌是发病率较高的恶性肿瘤。肿瘤转移是造成病人死亡的主要诱因。然而免疫治疗对转移癌症效果欠佳。大多数抗肿瘤药物直接靶向肿瘤细胞，而忽略了周围的基质细胞。转移性肿瘤微环境（TME）为肿瘤转移提供了免疫应答和化疗的庇护所。肿瘤基质是一种恶性的肿瘤微环境细胞，通常以氧化应激、慢性炎症和衰老等特征，这些条件激活TME内的应激诱导激酶，包括p38MAPK（p38）。

有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的四个特征性亚家族：ERK1/2、JNK、p38和ERK5。其中p38MAPKs是一类保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，可被多种应激刺激激活。激活后的p38MAPK通过调控下游多种酶及转录因子表达活性，从而对细胞功能进行调节。p38MAPK包含四种亚型，分别为p38α (MAPK14)，p38β (MAPK11)，p38γ (MAPK12)，p38δ (MAPK13)。它们具有不同的组织表达模式，p38α在大多数细胞类型中普遍表达，而其他p38亚型似乎以更具组织特异性的方式表达。有研究报道p38α在乳腺肿瘤的肿瘤基质中具有促肿瘤和炎症因子作用，然而，尚不清楚基质p38是如何形成转移性TME信号并影响转移性癌症的肿瘤免疫。

近日，圣路易斯华盛顿大学医学院Sheila A. Stewart团队共同合作在Cancer Discovery上发表题为p38MAPKα stromal reprogramming sensitizes metastatic breast cancer to immunotherapy的研究论文，揭示了一种新的治疗方法，该方法靶向基质p38MAPK通路，让肿瘤相关巨噬细胞向肿瘤抑制表型转化，并创造了释放免疫反应的机会。该工作强调了在治疗设计中理解肿瘤间质组分的重要性。

研究团队首先使用p38MAPKα抑制剂CDD-111/SD0006进行小鼠体内实验，发现减少了骨、肺、肝和肾等多个脏器的转移性肿瘤生长（图1）。为了进一步研究，p38MAPKα信号在免疫基质中的作用，研究团队在造血基质细胞特异敲除Mapk14（即p38MAPKα）基因小鼠中进行乳腺癌转移细胞注射，发现肿瘤转移受到抑制，证明造血基质细胞中p38MAPKα信号具有促进转移性肿瘤生长作用。

图1.将PyMT-BO1细胞腹腔注射到B6白化小鼠中。在肿瘤植入后的第13天通过BLI测量肿瘤转移负荷。

接着，研究团队使用基质标记方法发现抑制p38MAPKα活性使巨噬细胞向肿瘤抑制表型转移。单细胞RNA测序结果表明p38MAPKα抑制剂还增加了CD4+T细胞和IFNγ活化以p38依赖性巨噬细胞基因特征与乳腺癌症患者的总体生存率较差相关，并且存在于骨转移病灶的髓样细胞中（图2）。这些数据证实造血基质需要p38MAPKα信号传导来驱动肿瘤相关巨噬细胞走向限制适应性T细胞免疫应答的免疫抑制表型。

图2. 基质标记方法区分表达sLPmCherry的基质细胞并进行单细胞RNA测序

OX40是一种1型跨膜糖蛋白，主要由T细胞表达。OX40对T细胞分化和记忆诱导至关重要。抗OX40抗体可抑制OX40途径。然而Tnfsf4（即OX40L）在骨转移瘤的肿瘤微环境中表达不佳，研究团队发现通过将抗OX40抗体与p38MAPKα抑制剂结合来可以增强免疫治疗反应（图3）。p38MAPKα抑制剂和抗OX40之间的协同合作发生在CD8+T细胞缺失的情况下，表明PyMT-BO1模型中缺乏CD8新抗原。最后，研究团队使用TCGA数据分析，发现肿瘤突变负荷（TMB）高且“p38未激活”特征评分高的乳腺癌患者与“p38未激活”特征评分低的患者相比，总体生存率显著提高。此外，“p38未激活”基因特征评分高与降低死亡风险显著相关，而且这种风险甚至更高。总之，这些发现表明，TMB高的患者将从p38i+抗OX40方法中获益最多。对于TMB较低的患者，通过化疗或放疗可以显著提高p38i+抗OX40方法的疗效。强调了对转移性TME的详细分析可以确定对乳腺癌症患者治疗方案新组合。

图3.抗OX40与p38MAPKα抑制剂结合可以抑制乳腺癌转移。

综上所述，研究团队发现p38MAPKα抑制剂通过在转移性肿瘤微环境中重编程CD4+T细胞、IFNγ和巨噬细胞来抑制肿瘤生长。为了进一步确定提高p38MAPKα抑制剂疗效的靶点，采用了基质标记方法和单细胞RNA测序发现了OX40激动剂。结合了p38MAPKα抑制剂和OX40激动剂，协同降低了转移生长并提高了总生存率。有趣的是，具有p38MAPKα抑制剂转移性基质特征的患者总体生存率更好，而突变负荷的增加进一步提高了患者的整体生存率。强调了对基质组分的了解可用于设计有效的抗转移治疗。

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0907/716615/p38MAPKa-stromal-a-sensitizes

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