北大人民医院张学武教授：痛风领域5大热点问题和4大指南更新解读

据统计，中国高尿酸血症的患病率为13.3%，痛风的患病率为1.1%，且呈逐渐升高和年轻化趋势，给痛风的诊治及管理带来了巨大挑战。2022年6月，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布了痛风的诊断和管理指南，针对痛风的诊断、管理以及长期管理和转诊提供指导建议。北京大学人民医院风湿免疫科张学武教授就指南要点及痛风领域热点问题进行了分享，小编特撷取精华，以飨读者。

2022 NICE痛风管理指南要点

痛风的症状与体征

出现以下任何情况均可能提示痛风：

1. 单侧或双侧第一跖趾（MTP）迅速出现（通常在一夜之间）剧烈疼痛并伴有红肿。

2. 痛风石。

3. 痛风通常发生迅速（通常在一夜之间），除了MTP关节以外，其他关节也可迅速出现剧烈疼痛、红肿或肿胀，如足中部、踝关节、膝关节、手、腕关节、肘关节。

4.对于出现关节疼痛、红肿、肿胀的患者，需评估化脓性关节炎、焦磷酸钙晶体沉积和炎症性关节炎的可能性。

5. 如果怀疑患有化脓性关节炎，应根据当地规定立即转诊。

6. 对于出现慢性炎症性关节痛的患者，应考虑慢性痛风性关节炎。

7. 对于痛风疑似患者，应详细询问病史并进行体格检查以评估症状和体征。

诊断

1. 对于有痛风症状和体征的患者，应测量血尿酸水平以明确临床诊断[血尿酸水平≥360 μmol/L（6 mg/dl）]。如果在发作期间血尿酸水平低于360 μmol/L（6 mg/dl）且强烈怀疑痛风，则在病情稳定至少2周后重复血尿酸水平的测量。

2. 如果痛风的诊断仍然不确定或未明确，可考虑关节抽取关节液进行显微镜检查。

3. 如果无法进行关节抽吸或痛风的诊断仍然不明确，可考虑使用X射线、超声或双能CT检查。

急性期痛风的管理

1. 考虑到患者的合并症、联合处方和偏好，将非甾体抗炎药（NSAID）、秋水仙碱或短期口服糖皮质激素作为痛风发作的一线治疗。

2. 考虑为正在服用NSAIDs治疗痛风发作的患者添加质子泵抑制剂。

3. 如果NSAID和秋水仙碱存在禁忌、不耐受或无效，可考虑关节内或肌肉内注射糖皮质激素来治疗痛风发作。

4. 除非NSAID、秋水仙碱和糖皮质激素存在禁忌、不耐受或无效，否则痛风发作不应使用白介素（IL）-1抑制剂治疗。

5.在为患者处方IL-1 抑制剂之前，需将患者转诊至风湿科。

6. 痛风患者在服用处方药外，在病变关节部位敷冰袋（冷疗法）可能有助于减轻疼痛。

7. 在痛风发作后，应考虑进行随访：监测血尿酸水平。

8. 提供有关痛风的信息，以帮助患者进行自我管理、降低发作风险。

9. 评估生活方式和合并症（包括心血管危险因素和CKD）；审查药物并讨论长期降尿酸治疗（ULT）的风险和获益。

痛风的长期管理

根据目标策略为痛风患者提供降尿酸治疗：

1. 对于多次或难以处理的痛风发作、慢性肾脏病（CKD） 3~5 期、痛风石、慢性痛风性关节炎患者，应开始ULT。

2. 对于首次或随后出现痛风发作，但不属于上述情况的患者，应给予达标治疗策略并讨论ULT治疗。

3. 确保患者了解ULT的重要性，即使在血尿酸水平达到目标后，仍需继续进行ULT治疗，并且通常是终身治疗。

4.在痛风发作后至少2~4周开始ULT治疗。如果痛风发作很频繁，可在发作期间开始ULT。

血尿酸水平控制的目标：

1.血尿酸水平控制目标应为＜360 μmol/L（6 mg/dl）。

2. 对于有痛风石或慢性痛风性关节炎的患者以及尽管血尿酸水平<360 μmol/L（6 mg/dl）但仍会持续频繁发作的患者，可考虑将血尿酸水平目标降低到<300 μmol/L（5 mg/dl）。

降尿酸疗法：

1. 在开始靶向治疗ULT时，别嘌醇或非布司他作为一线治疗，还应考虑患者的合并症和偏好。

2.对于患有严重心血管疾病（如既往心肌梗塞或卒中，或不稳定型心绞痛）的痛风患者，建议别嘌醇作为一线治疗。

3. 如果未达到目标血尿酸水平或不能耐受一线治疗，在考虑患者的合并症和偏好的前提下，将别嘌醇或非布司他作为二线治疗。

预防痛风发作：

1. 应与患者讨论在开始或滴定ULT时服用药物预防痛风发作的益处和风险。

2.对于在开始或滴定ULT时选择接受治疗以预防痛风发作的患者，在达到目标血尿酸水平时应给予秋水仙碱。如果秋水仙碱存在禁忌、不能耐受或无效，考虑使用低剂量NSAID或低剂量口服糖皮质激素。

3. 为防止痛风发作，在开始或滴定ULT时，考虑为正在服用NSAID或糖皮质激素的患者添加质子泵抑制剂，还需考虑到个人的不良事件风险因素。

4. 除非秋水仙碱、NSAID和糖皮质激素存在禁忌、不耐受或无效，否则在开始或滴定ULT 时不建议使用 IL-1 抑制剂以预防痛风发作。

5. 在为患者处方 IL-1 抑制剂之前，应将患者转诊至风湿科。

图片来源：123RF

痛风领域热点话题研究进展

1. 哪些指标是高尿酸血症患者发生痛风关节炎的危险因素？

2. 秋水仙碱的心血管保护作用如何？

3. 降血尿酸药物联合免疫抑制剂的优势？

4. 非布司他心血管疾病的安全性如何？

这些都是痛风领域值得关注的热点问题，张学武教授针对上述问题分享了相关研究进展。

糖蛋白乙酰基是痛风的新型生物标志物

血清尿酸（SUA）水平是痛风最强的因果预测因子，但只有约20%的长期高尿酸血症会发展为痛风，这促使人们需要额外的生物标志物来进行风险预测和分层。英国一项前瞻性代谢组研究确定了糖蛋白乙酰基是一种新型痛风生物标志物。该研究对105,703名英国生物银行（UKB）参与者（46%的男性，平均年龄57.2岁）随访10.4年发现，糖蛋白乙酰基（GlycA）与痛风发病风险呈正相关[每增加1SD的多变量HR=1.34 （1.27至1.41），P=9.04×10 -28 ]，即使在调整后，这种关联仍然存在（HR=1.07，P=0.0091）。这些发现有助于对痛风代谢炎症发病机制的深入了解，其对风险预测的影响甚至超出SUA，但要求通过更广泛的代谢组分析和验证队列进行进一步调查。

在英国生物库中，糖蛋白乙酰基（GlycA）与突发痛风风险的关联（图片来源：参考文献[2]）

JAK3-STAT5信号通路参与痛风炎症的发病机制

研究发现JAKs-STATs信号通路参与多种自身炎症性疾病的发病机制，并已转化为风湿性疾病的治疗靶点，但目前关于其在痛风发病机制中的研究非常有限。一项纳入100例痛风患者（急性痛风和间歇性痛风患者各50例）和50例健康受试者（HC）的研究评估了受试者外周血单核细胞中4个JAKs和7个STATs的转录和蛋白磷酸化水平，并检测了大鼠踝关节痛风炎症模型滑膜中以及秋水仙碱治疗痛风炎症模型滑膜中JAK3-STAT5信号通路的变化。

结果显示，急性痛风组PBMCs中JAK3、STAT5磷酸化水平以及血浆IL-2水平均显著高于HC组（P<0.05），两组间其他JAKs和STATs分子无差异（P>0.05）； 痛风模型大鼠踝关节滑膜组织JAK3、STAT5磷酸化水平和大鼠踝关节滑液中细胞因子IL-1β和IL-2的产生均显著升高（P<0.05）；而用秋水仙碱处理后JAK3和STAT5的磷酸化水平、IL-1β和IL-2水平则显著降低（分别P<0.05）。以上结果表明，IL-2-JAK3-STAT5信号通路参与痛风炎症的调节，秋水仙碱可通过抑制IL-2-JAK3-STAT5通路治疗痛风炎症，JAK3有望成为急性痛风炎症的治疗靶点。

甲氨蝶呤联合聚乙二醇化酶治疗难治性痛风安全有效

难治性痛风患者口服ULT的选择较少，聚乙二醇化尿酸酶可降低这些患者的SUA，但缓解率受到抗药抗体（ADA）的限制，这会降低降尿酸效果并增加输液反应（IR）风险。甲氨蝶呤（MTX）常用于类风湿关节炎并防止ADA影响疗效，因此，在难治性痛风患者中联用MTX和聚乙二醇化酶值得关注。

一项RCT评估了口服MTX与聚乙二醇化酶联合治疗在难治性痛风患者（SUA≥7 mg/dL，ULT失败/不耐受并含以下≥1项：≥1个痛风石，过去一年≥2次发作，慢性痛风性关节炎）中的安全性和有效性。结果显示，聚乙二醇化酶＋MTX组（n=100）和聚乙二醇化酶＋安慰剂组（n=52）治疗6个月的缓解率分别为71.0%和38.5%（P＜0.0001），在治疗的前24周, 两组患者的痛风发作率分别为66.7%和69.4%，分别有81.3%和95.9%的患者出现≥1次AE，其中安慰剂组的输液反应（IR）比MTX组（30.6% vs. 3.1%）更常见。MTX相关的AEs在MTX组中没有更频繁地发生（表1)。该研究表明，与聚乙二醇化酶+安慰剂联合治疗的患者相比，聚乙二醇化酶+MTX联合治疗6个月的持续降尿酸反应率显著更高。到第6个月没有发现新的安全问题，同时使用MTX患者的IR发生率明显较低。

表1 治疗6个月后的主要疗效和安全性（图片来源：参考文献[4]）

秋水仙碱对焦磷酸钙沉积病患者动脉粥样硬化相关心血管疾病具有保护作用

抗炎治疗可能影响焦磷酸钙沉积病（CPPD）患者心血管事件的发生率。一项纳入305例CPPD患者[男性115例，女性190例，平均年龄（58.9±12.5）岁]的研究评估了秋水仙碱、羟氯喹和MTX对CPPD患者心血管结局（CVO）的影响。

平均随访（3.9±2.7）年显示，79例（29.9%）患者发生心血管事件，44例（16.7%）患者发生了非致命性心血管事件，46例（17.4%）死亡（其中35例死于心血管疾病）。年龄＞65岁（OR：5.97，95%CI：3.33~10.71）、血清胆固醇水平≥5.1 mmol/L （OR：1.95，95%CI：1.04~3.65）、 GFR<60 ml/min/1.73m 2 （OR：2.78，95%CI：1.32-5.56）、有心血管疾病史（OR：2.32，95%CI：1.22~4.44）的患者发生心血管事件的风险较高，秋水仙碱治疗与心血管事件风险较低相关（OR：0.20，95%CI：0.11~0.39）。MTX和羟氯喹治疗对CVO没有影响。

以上结果表明，CPPD患者不良CVO与年龄、高胆固醇血症、慢性肾脏病和心血管病史有关。秋水仙碱可降低CPPD患者的心血管事件发生的风险，而MTX和羟氯喹则不能。

非布司他与别嘌醇在合并心血管疾病的痛风患者中的安全性

痛风患者罹患心血管疾病的风险增加，CARES研究比较非布司他与别嘌醇治疗合并心血管疾病痛风患者的相关CVO，结果显示非布司他在不良心血管事件发生率方面不劣于别嘌醇（10.8% vs. 10.4%，非劣效性P=0.002），但其全因死亡风险（7.8% vs. 6.4%，风险比：1.22，95%CI：1.01~1.47）和心血管死亡风险（4.3% vs. 3.2%，风险比：1.34，95%CI：1.03~1.73）显著高于别嘌醇 。

非布司他和别嘌醇的整体心血管事件、心血管死亡和全因死亡风险比较

基于此项研究，关于非布司他的安全性问题在全球范围内引起了巨大争议，中国及其他国家学者为此进行了大量队列研究。有学者指出CARES研究中56.6%的患者中断治疗，且有45.0%的患者失访，使研究结果出现倚偏。2021 EULAR发表的一项前瞻性、随机、开放标签的双盲试验（FAST）表明非布司他的心血管死亡和全因死亡风险并未增加。

2022 EULAR 发表的一项纳入160930名非布司他使用者和160930名别嘌呤醇使用者（平均年龄59.3岁，79.6%为男性）的队列研究再次比较了非布司他和别嘌醇在痛风患者心血管疾病中的安全性7。在平均250天的随访中，别嘌呤醇和非布司他使用者的主要转归发生率分别为2.27/100人年和2.06/100人年，与参与者倾向性评分（PS）匹配的HR为1.03（95%CI：0.95-1.12）。次要结局分析显示除了非布司他使用者的全因死亡率显著降低外（与PS匹配的HR为0.84，95% CI：0.78-0.91），其他结果类似。这项基于大规模人群的队列研究显示非布司他和别嘌呤醇使用者的心血管安全性相似，但与别嘌呤醇相比，非布司他的全因死亡率降低了16%，主要来源于非心血管疾病死亡率的下降。

非布司他和别嘌呤醇的心血管安全性比较

总结

中国痛风患者众多，但其规范化诊断和治疗依然欠缺。本文就痛风的临床症状、诊断、急性期管理、长期管理以及临床热点问题研究进展进行了分享，为痛风的规范。

声明：本文根据2022北京医学会风湿病学分会学术年会上张学武教授的专题报告视频整理而成，仅作分享之用，如有问题请联系风湿免疫界！

参考资料（可上下滑动查看）

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[3] Qing YF, et al. JAK3-STATs signaling pathway is involved in the pathogenesis of gouty inflammation. 2022 EULAR, OP0165. DOI: 10.1136/annrheumdis-2022-eular.1202

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