四川
食用发酵水果和花蜜的动物有暴露于乙醇和醉酒引起有害影响的风险。
2023年3月7日，德克萨斯大学西南医学中心David J. Mangelsdorf及Steven A. Kliewe共同通讯在Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“FGF21 counteracts alcohol intoxication by activating the noradrenergic nervous system”的研究论文，该研究表明FGF21通过激活去甲肾上腺素能神经系统来抵消酒精中毒。该研究发现在小鼠和人类肝脏中由乙醇强烈诱导的激素FGF21在不改变乙醇分解代谢的情况下刺激醉酒的觉醒。缺乏FGF21的小鼠比野生型的小鼠需要更长的时间来恢复乙醇暴露后的直立反射和平衡。
给药FGF21减少了小鼠从酒精诱导的无意识和共济失调中恢复所需的时间。FGF21不能中和氯胺酮、地西泮或戊巴比妥引起的镇静，表明对乙醇的特异性。FGF21通过直接激活蓝斑区域的去甲肾上腺素能神经元来调节其抗醉酒作用，后者调节唤醒和警觉性。这些结果表明，这种FGF21肝-脑通路的进化可以保护乙醇诱导的中毒，它可能是治疗急性酒精中毒的药物靶点。
成熟水果和花蜜中的单糖是许多动物热量的丰富来源。然而，食用由这些糖的自然发酵产生的乙醇会引起中毒，从而损害行动能力和判断力。因此，食用果糖和其他单糖的动物进化出了分解乙醇的肝酶。对不同物种酒精脱氢酶的比较遗传分析显示，许多严格的食草动物和食肉动物没有接触乙醇，似乎已经失去了分解乙醇的能力，这强调了乙醇作为进化驱动力的重要性。
FGF21是一种激素，在肝脏中由各种代谢应激诱导，包括饥饿、蛋白质缺乏、单糖和乙醇。在人体中，乙醇是迄今为止所描述的最有效的FGF21诱导剂。先前的研究表明，FGF21抑制乙醇偏好，诱导饮水以防止脱水，并保护酒精诱导的肝损伤。因此，FGF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面发挥了广泛的作用。
机理模式图（图源自Cell Metabolism）
FGF21作用于由传统FGF受体酪氨酸激酶(FGFR1c)与单通道跨膜蛋白b-Klotho (KLB)复合物组成的异构体细胞表面受体。FGF21直接与FGFR1c和KLB结合，FGFR1c作为下游信号传导效应。人类全基因组关联研究已经将FGF21和KLB基因及其周围的SNPs与酒精消费联系起来，进一步强调了FGF21和乙醇之间的重要关系。在小鼠中，FGF21通过一种未知的机制穿过血脑屏障，并作用于神经系统中的受体复合物，以抑制乙醇偏好和诱导水的消耗。
去甲肾上腺素(NE)是中枢神经系统中丰富的神经调节剂。大部分中心NE是在蓝斑(LC)合成的，蓝斑是脑干脑桥的一个小核。LC神经元在整个大脑中广泛投射，以调节不同的生物过程，包括唤醒和警觉性。该研究发现FGF21直接激活LC区去甲肾上腺素能神经元。进一步表明，这种FGF21-NE途径加速乙醇中毒后纠正反射和平衡的恢复。这些结果表明，这种FGF21肝-脑通路的进化可以保护乙醇诱导的中毒，它可能是治疗急性酒精中毒的药物靶点。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00041-4
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