已成为历史的“血苗”现在有哪些明星后代？

中国最早的乙肝疫苗并不是现在通常会接种的那种基因重组乙肝疫苗，而是通过乙肝患者的血液制作而成的，因此也叫作“血苗”。

这种乙肝疫苗也是我国新药审评中心成立以后批准的第一个产品。

那么，我们今天新生儿出生所使用的乙肝疫苗是如何诞生的呢？中国又是怎样摘掉“乙肝大国”的帽子的？今天我们就来聊聊“国产乙肝疫苗进化史”。

中国第一支乙肝疫苗诞生了

1963年，美国医生巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格在澳洲一个土著人的血清中发现了一种特殊的蛋白质条带，将其命名为“澳大利亚抗原”(以下简称“澳抗”)，即 HBSAg(乙肝表面抗原)。

图源：微博 “斯坦福大学肝脏中心”

从此，人类开启了运用 HBSAg研究、治疗和预防乙肝的序幕，布隆伯格也因此获得诺贝尔医学奖。

我国从1972年开始从乙肝病毒携带者的血液中分离提取 HBSAg的研究。1977年，北京医学院(现北京大学医学部)从乙肝患者的血清中提取 HBSAg，用甲醛灭活试制乙肝疫苗。

1978年，北京所的巩志立等在纯化的 HBSAg悬液中，加入氢氧化铝佐剂，制成了实验性疫苗，试种乙肝患者后，证明可产生对乙肝病毒的免疫和保护性抗体。接下来，北京在所内正式成立了一个协作组试制乙肝疫苗。

探索第一阶段

乙肝血源性疫苗

赵铠是我国乙肝血源疫苗的牵头人和主要研制者之一，是基因重组痘苗乙肝疫苗的主要研制者之一，也是引进美国默克公司基因重组酵母乙肝疫苗的第一人。

图源：网络视频截图

谈到母婴阻断，他这样介绍：

“母婴传播是乙肝的一个重要传染途径，一般来说母亲是‘澳抗’阳性，生出的孩子也是阳性。孩子一出生就给他打疫苗，这叫阻断，就是不让母亲把肝炎传染给孩子。“

那时的中国迫切需要乙肝疫苗，也迫切需要摘掉“乙肝大国”这顶帽子。因此，乙肝血源疫苗的研制成为“六五”（1981-1985）期间国家重点科技攻关项目。

第一步先做出诊断用品，接着做出少量的疫苗，用于母亲“澳抗”阳性的新生儿，检验母婴阻断效果。试验效果良好，证明阻断率高达90%。

据赵铠回忆：

“疫苗基本在八五年做成功了。分别用30微克、20微克、10微克疫苗来做母婴阻断试验，发现用30微克效果最好。

但假使妈妈是阴性，就只需用10微克。

阻断疫苗共打3针，对阴性妈妈我们叫“1-1-1”，一次10微克；阳性妈妈叫“3-3-3”，一次30微克。但当时我国医院的妇产科还没有做到对每个孕妇都做乙肝感染检查，那怎么办呢?

后来采取了中间办法，用“3-1-1”。以保证她即使是阳性也能阻断。这样免疫程序跟计量都确定了，就跟部里汇报，然后报批。

这个疫苗是我国新药审评中心成立以后批准的第一个产品。”

妈妈传染新生儿的方式有两种，一种叫宫内感染，妈妈“澳抗”是阳性，E抗原也是阳性，怀孕的过程中就感染胎儿了，这个比例很小，在5%左右；绝大多数是尾产期感染，就是生出来以后感染的。

分娩的时候，孕妇排了好多血，这个血里面都有表面抗原，这个血粘在嬰儿的眼睛、嘴巴上，通过黏膜进去就被感染了。怎么让新生儿不感染?

新生儿一出生最好立即、至少也要在24小时以内给他注射疫苗。

后来卫生部发文，要求新生儿免疫，携带率就下降了，宫内感染的和尾产期感染的加在一起，阻断率可以达到90%。

这样，血源性乙肝疫苗就推广了，社会效益和经济效益都很大。这个项目后来获得国家科技进步奖一等奖。

当时，全国有7个单位在生产乙肝血源疫苗，年产量可达2000万人份，能基本满足全国新生儿、学龄前儿童及其他高危人群的免疫需要。

尽管乙肝血源疫苗获得了全国科技进步奖一等奖，但因为制作疫苗的起始原料是乙肝表面抗原携带者的血液，这使疫苗依然存在一些问题：

1. 为保证疫苗的安全性，在制作过程中必须进行多次灭活以彻底清除可能残存的病毒，否则就可能把病毒传染给接种者，因此灭活和提纯的工艺相当复杂，非常耗时耗工。

2. 因为原料血是表面抗原阳性的，所以在采血和运输途中必须严防污染，稍有不慎就可能出大问题。

3. 疫苗接种后，乙肝患者越来越少，原料血的供应就将面临找不到供血者的窘境。

4. 乙肝表面抗原阳性的供血者虽然是有偿的，但多次采血对身体健康会产生不利影响。

因为这些问题，血源疫苗并非长久之计，必须研究出一种新型疫苗来代替它。

赵铠回忆说：

“当时建血站很困难，它不像采健康人的血，采血者和供血者都是健康人，不存在感染的问题，而采乙肝表面抗原阳性者的血，你控制不好，管理不好，人之间就可能有交叉感染。血站都在外地，生产在北京，运输也是大问题。因此，我们就想用基因工程疫苗来代替血苗。”

探索第二阶段

基因重组乙肝疫苗

基因重组乙肝疫苗是指将乙肝表面抗原的基因重新组合到载体细胞内进行无性繁殖，并使乙肝表面抗原基因在载体中表达，从而达到免疫的目的。

基因重组乙肝疫苗可以用不同的载体来实现，有酵母、CHO细胞（仓鼠卵巢细胞）和痘苗。

经专家充分讨论后，科技部决定兵分三路：由上海生研所承担重组酵母乙肝疫苗的研制；由中国预防医学科学院病毒所和长春生研所承担重组CHO细胞(仓鼠卵巢细胞)乙肝疫苗的研制；由中国科学院上海生化所和北京生研所承担重组痘苗乙肝疫苗的研制。

当时，重组酵母乙肝疫苗的研制因种种原因而中断，其他两个表达体系的乙肝疫苗都研制成功了。

虽然研制成功了，但在生产工艺上还必须手工作业，不能工业化大生产。

北京所的重组痘苗乙肝疫苗生产，必须用鸡胚细胞来培养，效率低下。按照国家的免疫计划，光是给新生儿和学龄前儿童注射乙肝疫苗，就需要数千万人份，靠这种手工作业方式来生产远远不能满足接种的需要。

那时，美国默克公司的重组酵母乙肝疫苗已经工业化生产了，赵铠了解到之后，就向卫生部和国家计委建议引进默克公司的工业化生产线，来缓解乙肝疫苗的供给压力。

赵铠的建议获得了批准。1988年，北京生研所与深圳康泰公司联合与美国默克公司商谈转让重组酵母乙肝疫苗生产技术。

起初，谈判很快就陷入了僵局。默克公司知道乙肝疫苗在中国将有一个多大的市场，出于一个企业的盈利本能，默克公司只同意出口疫苗，而不同意转让生产线。

根据当时中国的经济状况，靠进口疫苗来实现乙肝免疫几乎不可能。因为，默克公司生产的乙肝疫苗需要半年内注射三针，总费用达100美元。在当时，这相当于一个普通中国家庭半年的收入！

最终，出于一种“仁人之心”，默克公司总裁罗伊·瓦杰洛斯终于同意了谈技术转让，最后提出以700万美元的价格将这项技术转让给中国。

罗伊·瓦杰洛斯回忆说：

“我们开始谈判技术转让，价格问题再次出现，我们将价格一再压低……我很焦虑，时间如此紧迫，我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭……我知道，我们培训中国工程技术人员和派遣公司人员去中国的费用就会大大超过700万美元……“

要说服公司董事会和高管也不是一件容易的事，花了几个月的时间，瓦杰洛斯才说服代表团同意了这一决议。

有人问他“为什么要这样做?”瓦杰洛斯说：

“因为这是一件正确的事，我认为这将是默克公司在20世纪做得最好的商业决策之一，虽然没有利润，但它有望拯救的生命数量超过了默克曾经做过的任何事，50年后中国将根除乙肝疾病。”

中国人民不应该忘记瓦杰洛斯。他无偿转让的这两条乙肝疫苗生产线，让数千万中国儿童脱离感染乙肝的危险，功莫大焉。

再发展

基因重组乙肝疫苗

1989年9月11日，中国代表团与默克公司签署了转让重组乙肝疫苗技术的合同。默克公司将向中方提供现有生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺、技术和装备设施等，并培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗；中国负责购买设备设施，建造工厂，在北京和深圳两地生产重组乙肝疫苗。默克公司不收取任何专利费或利润，也不在中国市场出售疫苗。

1993年，北京所和深圳康泰公司相继用进口生产线生产出第一批重组酵母乙肝疫苗。

中国生物工程技术人员通过对引进技术的消化吸收，使默克公司的每条生产线年产量达到了3000万剂，这样的产能为淘汰血源乙肝疫苗准备了条件，保证了全国新生儿及其他高危人群的免疫需要。

为了检验这些国产乙肝疫苗的免疫效果，中检所李河民使用了国内外8个研制单位的4个品种，对以国产为主的21个批号的疫苗进行了比较研究，结果表明：国产重组乙肝酵母疫苗对新生儿免疫效果好，与国外同类疫苗免疫原性相同；而重组CHO细胞乙肝疫苗更适成人使用。

据国家疾控中心的数据，1992年以来，5岁以下儿童乙肝病毒携带率从9.7%降至2014年的0.3%，儿童乙肝表面抗原携带者减少了3000万人。

2012年5月，世卫组织证实我国实现了将5岁以下儿童慢性乙肝病毒感染率降至2%以下的目标。中国摘掉了“乙肝大国”的帽子。

如今，在深圳康泰公司的研究、发展下，有了60微克的国产重组乙肝酵母疫苗，能在1~2月内产生足够的保护性抗体，比常规剂量按三针法接种的乙肝疫苗节省了至少4个月的时间，是世界上能最快产生抗体的乙肝疫苗。

该疫苗专门针对成人无应答（指当前抗体滴度不足10mIU/mL的人群）者研制，具有很好的免疫效果。16岁及以上人群都可以接种。

60微克乙肝疫苗接种程序

1. 以前接种过3针乙肝疫苗但目前抗体滴度不足10mIU/mL的人群，先接种1针，两个月后检查乙肝表面抗体，如仍无应答，再接种第2针。
   

1. 低应答人群（全程接种了3针乙肝疫苗且现在抗体滴度在10~100mIU/ml之间）用于加强免疫，只要接种1针。

1. 初次免疫者或免疫史不详者，按照0~2月程序接种2针。
   

本文节选自《中国疫苗百年纪实》（下卷），作者江永红，人民出版社。内容有删改