恒爱-首届SHERO女性健康论坛暨妇科抗感染分会场 | 奥特康唑先行者共话妇科抗感染新突破

*仅供医学专业人士阅读参考

奥特康唑阳性结果发布，妇科抗感染领域迎来新突破。

外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）是由假丝酵母菌引起的常见外阴阴道炎症，高达70%-75%的女性在一生中至少经历过一次VVC，40%~50%的感染者会再次发病[1]。VVC反复发作、难以根治的特点严重影响患者的生活质量[2]。然而，现有标准治疗药物对VVC的疗效有限，耐药性和安全性风险不容忽视[1]，临床治疗需求未被满足。为此，恒瑞医药与美国Mycovia 公司达成协议，开启奥特康唑在中国的开发上市，为我国妇科抗感染带来新武器。3月4日，恒爱-首届SHERO女性健康论坛暨妇科抗感染分会场——“SHR8008-302研究”研究者总结会暨奥特康唑专家咨询会于上海顺利召开，汇聚领域先行者，对比中外临床研究，剖析奥特康唑中国数据，共同探索奥特康唑中国临床应用新思路。

图1. 全体合影

会议由奥特康唑中国临床研究“SHR8008-302研究”Leading PI北京清华长庚医院廖秦平教授担任大会主席，并进行开场致辞。廖秦平教授在致辞中回顾了奥特康唑国内外临床研究的现状，包括SHR8008-302研究的开展情况，由衷地感谢了研究参与专家们的付出以及对于本次会议的积极支持。

图2. 北京清华长庚医院廖秦平教授致辞

致敬——春华秋实

本篇章率先由北京清华长庚医院王晓茜教授分享了奥特康唑从临床到实践一路走来的历程，并首次对“SHR8008-302研究”结果进行公布。在我国，目前的标准治疗方案——氟康唑、伊曲康唑仍然是上世纪90年代初获批的药物。然而，随着氟康唑的广泛应用，耐药率不断升高[1]，加之临床实践中多种原因导致的治疗过度或不足进一步增加了耐药率，临床现状堪忧。因此，奥特康唑的出现意义重大，三项III期研究，两项全球VIOLET研究和一项美国ultraVIOLET研究均达到主要和关键次要终点，以上结果让妇科抗感染领域专家看到了打破困境的契机。而奥特康唑在抗感染方面的探索逐步扩大，“SHR8008-302研究”便是其中重要一步，该研究是由我国专家主导的探索奥特康唑治疗急性VVC有效性与安全性的突破性临床试验，纳入了全国25家研究中心，入组322例急性VVC受试者，主要研究终点是第28天访视时急性VVC发作痊愈（定义为急性外阴阴道假丝酵母菌病症状体征消失同时真菌培养假丝酵母菌阴性）的受试者比例。该研究在各个中心严格的质控标准下顺利完成，并达到终点。

图3. 北京清华长庚医院王晓茜教授汇报

随后恒瑞医药中央市场部&医学事务部总经理霍仕文先生分享了奥特康唑从产品研发上市角度的思考，特别感谢了妇科感染先行者们为推动妇科抗感染新药奥特康唑的国内上市做出的贡献以及对奥特康唑临床应用拓展进行的探索与思考，为此特设奥特康唑先行者颁奖环节，以感谢在SHR8008-302研究中做出贡献的主要研究者们。

图4. 颁奖环节（左到右：王晓茜教授、廖秦平教授、霍仕文总经理）

践行——极深研几

该篇章以主题圆桌讨论形式，分享临床试验开展经验，荟萃专家思考，启迪临床思路。

图5. 讨论环节

高选择性抑制，奥特康唑在机制层面更具优势

奥特康唑是一种靶向真菌CYP451(14α-羊毛甾醇脱甲基酶)的唑类金属酶抑制剂，通过抑制甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），抑制真菌细胞膜中的羊毛甾醇转化为麦角甾醇，并使毒性的甾醇产物在真菌细胞中积累，从而抑制真菌的生长与复制[3]。基于该机制，奥特康唑对真菌具有高选择性，且相比其他唑类药物，DDI风险小[4]，有望和多种药物联用，可用于有特殊需求的患者，也意味着更广泛的应用人群以及更可控的临床风险。另外，奥特康唑的半衰期长达4100小时，安全性更好，可以长期保护患者[5]。

图6. 奥特康唑机制图示

围绕“如何看待药理学特性带来的抑菌优势”这一主题的圆桌讨论中，吉林大学第二医院崔满华教授担任主持，并在介绍背景时提出，“对比氟康唑，奥特康唑在总治愈率以及真菌治愈率等方面显著提升，这种优势很大程度上取决于其药理学的特征”。

图7. 吉林大学第二医院崔满华教授

西安交通大学第一附属医院安瑞芳教授认为，药理学优势为奥特康唑带来了抑菌优势，而这种抑菌优势能够帮助临床医生应对目前耐药率高、药物选择少的临床现状。

陕西省人民医院陈丽宏教授提出，和目前唑类药物相比，奥特康唑与真菌的甲基化酶亲和力更高，抑菌效果更好，而高选择性让患者可以长期使用。生殖道感染作为常见病、多发病，其所导致的瘙痒症状往往难以解决，而奥特康唑的出现给临床医生带来了很大的信心。

广州市第一人民医院康佳丽教授指出，研究发现很多肿瘤与炎症有关，比如微生态改变会导致感染，而感染和微生态改变则与子宫内膜癌的发病存在相关性，因此奥特康唑具有的优势疗效其意义不止于抗感染，也在于后续的间接获益，期待各种相关机制研究的进一步探索。

西安医学院第一附属医院王稳莹教授表示，门诊中有很多重症VVC患者，部分患者反复发作，疾病负担很重。而奥特康唑因为机制优势，其疗效和安全性都值得期待，而研究的入组情况也证实了这一点。

郴州市第一人民医院邓赫男教授提出，30%~40%的门诊VVC患者因为炎症就诊，且多为混合性炎症，而患者对于临床试验的观念不够完善，因此部分中心入组的患者数量不高，未来在临床研究设计中可能要更多考虑研究中心的具体情况。

图8. 广州市第一人民医院康佳丽教授

图9. 西安医学院第一附属医院王稳莹教授（左）郴州市第一人民医院邓赫男教授（右）

图10. 西安交通大学第一附属医院安瑞芳教授（左）陕西省人民医院陈丽宏教授（右）

获益明确，奥特康唑急性VVC中国证据

奥特康唑既往开展的临床研究主要集中在RVVC上，而我国开展的“SHR8008-302研究”则是一项率先在急性VVC领域开展的III期研究，会议上首次公布的阳性结果一方面为奥特康唑在中国患者中的临床应用提供了循证依据，另一方面也是我国妇科抗感染领先于国际的一次重要尝试。廖秦平教授提出，2012年我国第三版VVC诊治规范制定时，业内已有讨论，是否将单纯性VVC和RVVC之间的“灰区”定义为“VVC再发”，而国际上提出这个概念还在之后，这是我国感染界领先世界的一次突破；本研究也是一样，我国学者率先完成了奥特康唑在急性VVC上的探索，并且取得了不错的效果。在妇科抗感染领域，我国的研究水平并不落后，甚至在某些方面处于领先地位。

围绕“奥特康唑应用于急性VVC的临床优势”这一主题，天津医科大学总医院薛凤霞教授担任主持，并指出“前期的临床试验设计往往决定着新药的临床应用范围，急性VVC比RVVC患者规模更大，也就意味着更大的临床应用人群。但后续如何将其快速用于临床并在临床应用中发挥优势以及未来可拓展的方向都是值得深入讨论的议题”。

图11. 天津医科大学总医院薛凤霞教授

北京大学深圳医院樊尚荣教授提出，未来的临床试验开展应进一步进行药敏甄别、临床甄别等等将患者进行分组，筛选优势人群，从而进一步扩大获益。

南京市妇幼保健院阮红杰教授结合临床情况分享，临床门诊中很多患者尝试过多种治疗措施，症状依然没有缓解，在入组临床研究后，很多患者在奥特康唑的帮助下显著获益，但长时间服药对阴道微生态的影响仍有待后续的观察。

东南大学附属中大医院蔡云朗教授提出，之前VVC都是以局部用药为主，口服药物中只有伊曲康唑疗效尚可。目前的研究提示，引发VVC的真菌在白念珠菌之外还有非白念珠菌，而奥特康唑口服对于非白念珠真菌也有效果，未来可以在此方面进行研究。另外就是微生态影响，也期待后续的进展。

徐州市中心医院张蓓教授指出，目前国家层面对于生殖道疾病的关注增加，而临床上患者规模也大，患者疾病反反复复发作，疾病负担也重，而奥特康唑的抑菌效果已经得到了研究验证，也希望在未来生殖道疾病领域继续开拓。

中山市博爱医院罗小婉教授则提出，妊娠期感染依然是临床医生非常关注的问题，临床中遇到很多妊娠期感染导致流产的病例，处理很棘手，但目前奥特康唑的应用范围不包括该类特殊人群，是否未来可以有相应的探索。

图12. 中山市博爱医院罗小婉教授

图13. 徐州市中心医院张蓓教授（左）南京市妇幼保健院阮红杰教授（右）

图14. 北京大学深圳医院樊尚荣教授（左）东南大学附属中大医院蔡云朗教授（右）

展望未来，奥特康唑让中国女性患者获益更多

VVC临床主要的治疗方法有常规使用抗真菌药物及阴道制剂的应用、其他替代疗法等，然而抗真菌药物的长期使用，使得病原菌耐药性增加，VVC复发率增高，但目前VVC 复发的机制、诱因及易感因素仍在探索阶段，因此尚无从根源上处理其高复发性特点的治疗。在目前的临床现状下，在疾病复发之前采用耐药性更低、疗效显著的治疗，患者或可获益更多，因此我国围绕奥特康唑用于急性VVC的SHR8008-302研究意义重大。大会主席廖秦平教授对大会进行了总结并表示，期待未来奥特康唑围绕急性VVC开展长期研究为长期降低复发风险的额外获益提供证据，也期待奥特康唑的更多探索为妇科抗感染提供更多治疗选择，为中国女性患者带来广泛获益。

参考文献：
[1] Jafarzadeh L, et al. J Obstet Gynaecol Res. 2022 Jul;48(7):1546-1560

[2] Wu M.et al. Australas J Dermatol. 2022 Nov;63(4):e320-e328.

[3] Hoy SM. Drugs. 2022 Jun;82(9):1017-1023.

[4] Warrilow AG, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec;58(12):7121-7

[5] NCT02267382, Data on File. Mycovia Pharmaceuticals Inc. (2021).

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