Tomislav Rovis课题组JACS：C(sp2)-溴化物作为HAT试剂参与的光诱导镍催化三烷基胺的选择性N-去甲基化

三烷基胺是生物碱、天然产物和药物化合物中的重要组成部分。其中，三烷基胺的N-Me取代基的去除或取代均是一种极具合成价值的转化过程，在药物合成以及药理学和药物代谢研究开发方面具有广泛的应用潜力。叔胺N-去甲基化的经典和常用方法包括von Braun反应和Polonovski反应，然而反应条件较为苛刻（高温，使用有毒试剂如溴化氰或强氧化剂等），且官能团兼容性有限，位点选择性差，缺乏广泛的适用性（Scheme 1A）。近日，哥伦比亚大学的TomislavRovis课题组报道了一种使用C(sp2)-溴化物作为HAT试剂的光/镍双重催化策略，成功实现一系列三烷基胺化合物的选择性N-去甲基化反应。该策略使用芳基溴和乙烯基溴作为C(sp2)自由基源进而从氮α位攫取氢原子，然后与镍之间发生氧化反应，最终实现了三烷基胺的N-去甲基化。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上（ DOI: 10.1021/jacs.2c12767）（Scheme 1B）。

Scheme 1（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先将水作为亲核试剂引入光氧化还原/镍催化三烷基胺的选择性N-去甲基化反应体系，经过条件优化后，成功观察到N-去甲基化产物2，以及芳基自由基和HAT的加成产物还原芳烃3（Table 1）。通过进一步的筛选，确定最优条件为4-溴苯甲腈Br1（1.1 equiv）、NiCl2(H2O)6（5 mol%）、有机光催化剂5CzBN（1 mol%）、碱NaOPiv（1.0 equiv）、H2O（36 μL, 10 equiv）和乙腈 (0.1 M)，蓝灯LED（427 nm）照射，并且目标产物2的收率为66 %。使用过量的芳基溴（2 equiv）会降低产率，并且观察到ArBr的自偶联副反应。使用乙烯基溴Br2替代芳基溴Br1时也可获得较高的产率，同时伴随着低分子副产物丙烯的生成。为了便于分离仲胺，作者随后进行了Boc保护的一锅法合成，最终得到61%的产物分离产率。其中，碱的添加不是必要条件，但可以促进反应进程。在没有氯源的情况下，Ni(cod)2作为催化剂时也表现出了较高的催化活性，消除了Cl自由基作为反应体系中HAT试剂的必要性。此外，对照实验表明，当反应缺乏镍催化剂、光照、有机光催化剂或芳基溴时，反应均不能进行，证明了这些因素在反应中的必要性。

Table 1（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，在最优反应条件下，作者以苄胺为底物考察了该方法的位点选择性（Table 2）。传统的合成方法对苄基取代胺底物的适用性较差，使用氯甲酸甲酯时，仅以83%的收率得到了脱苄基产物苄基氯，没有检测到脱甲基产物（Table 2A）。相比之下，作者报道的方法主要得到了去甲基化产物N,N-二甲基苄胺4a。如Table 2B所示，当使用溴苯腈Br1时，去甲基化产物对脱苄基产物（苯甲醛）的选择性为4:1；当使用体积更小的溴乙烯Br2时，选择性为2:1；当使用体积较大的TRIP-Br(2,4,6-三异丙基溴苯)Br3时得到了7:1的选择性。基于上述实验结果，C(sp2)−溴化物分子的大小可以直接影响反应的选择性，因此利用空间控制策略，可以提高N-去甲基化反应的选择性。接下来，作者展示了该方法对于一系列苄胺底物的普适性。实验结果表明，体积较大的Br3比体积较小的Br2具有更好的去甲基化位点选择性，缺电子的苯胺比富电子的苯胺具有更高的选择性。此外，具有环己基的苄胺13即使存在较弱的叔C(sp3)−H键，也能发生选择性N-去甲基化反应。而且，对于绝大多数底物，Br3与Ni(cod)2的组合均贡献了>20:1的反应选择性和良好的产物产率。

Table 2（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对反应机理进行了探究（Scheme 2）。在没有光催化剂参与的情况下，使用 390 nm 紫外光直接激发也能得到脱甲基化产物，这说明了α-氨基自由基的氧化/去质子化在反应过程中不占主导地位（Scheme 2B）。此外，该反应强烈依赖于NaOPiv来实现高效的去甲基化。然而使用NaO2CAd作为碱时，并没有观察到金刚烷的生成，由此排除了通过Ni-羧基键均裂生成羧基自由基的可能性。自由基捕获实验表明光是芳基自由基生成的必要条件（Scheme 2C）。为了消除通过Ni(II)−Br键的光消除生成溴自由基进而作为HAT试剂参与反应的可能性，作者以苄胺5为底物进行了无碱对照实验，最终实现了底物的脱苄基化而不是去甲基化，且主要产物为苯甲醛5b（Scheme 2D），表明了Br自由基更倾向于攫取弱苄基C−H键。而在有碱环境下，主要生成去甲基化产物，其位点选择性为14:1。推测原因可能是碱取代了卤化物配体并与镍配位，阻断了卤素自由基的光消除途径并选择性地生成芳基自由基，而芳基自由基的参与可能是去甲基反应具有良好位点选择性的原因。基于以上实验，作者提出了可能的催化循环（Scheme 2A）。首先，Ni(II)ArOPiv配合物Ni-3中Ni(II)−Ar键的光消除过程生成芳基自由基，之后从烷基胺攫取氢原子生成α-氨基自由基。Ni(I)-OPiv中间体Ni-4拦截α-氨基自由基生成Ni(II)中间体Ni-5，该中间体随后转化为亚胺离子Ni-6，最后水解得到去甲基化产物和甲醛。

Scheme 2（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者继续对光催化剂在反应体系中的作用进行了探究。实验结果表明反应循环通过能量转移（EnT）途径进行，而不是单电子转移（SET）。此外，在体系额外引入氯源，可以有效提高反应的选择性（Scheme 2F）。作者推测可能是使用NiCl2(H2O)6作为催化剂时，氯自由基可以发生竞争的苄位攫氢过程，从而降低了反应的选择性（Scheme 2G）。

Table 3（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，为了进一步证明催化体系的的应用潜力，作者对一系列三烷基胺及含有三烷基胺骨架的药物和天然产物的适用性进行了考察（Table 3）。实验结果表明，该反应体系对羟基（22）、酯基（18-20）、酮（23）等官能团均能兼容，并以40-61%的良好收率产率得到Boc保护的N-去甲基化产物15-30。值得注意的是，一系列复杂生物活性分子，如Diltiazem、Tropinone、Dextromethorphan、Clomipramine、Trimipramine、Verapamil等均可顺利兼容此转化（21-30，40-64%）。

总结

Tomislav Rovis课题组报道了一种光/镍双重催化策略，实现了一系列三烷基胺化合物的选择性N-去甲基化反应。该策略使用芳基溴和乙烯基溴作为C(sp2)自由基源，进而从氮α位攫取氢原子，最终实现了三烷基胺的N-去甲基化。该方法具有广泛的底物适用范围、良好选择性和官能团兼容性，并且适用于复杂分子的后期衍生化。机理研究表明，催化循环中由C(sp2)自由基来介导HAT过程，而非卤自由基。

论文信息：

Photoinduced Nickel-Catalyzed Selective N‑Demethylation of Trialkylamines Using C(sp2)−Bromides as HAT Reagents

Xiao Zhang, Yangyang Shen, and Tomislav Rovis

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c12767

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