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P53抑癌基因是目前研究最多也最深入的抑癌基因。P53主要通过对多种靶基因的转录调控在肿瘤抑制过程中起着核心作用。P53基因也是人类肿瘤中最常见的突变基因，其突变发生在超过一半的人类癌症中。有趣的是，肿瘤中的绝大多数p53突变都是错义突变，导致产生具有单个氨基酸变化的全长突变型p53（mutp53）蛋白。一些热点突变，包括密码子175、245、248和273的突变，约占肿瘤中p53突变的30%。大量研究表明，除了失去野生型p53（wtp53）的肿瘤抑制功能外，mutp53蛋白还经常表现出功能获得（GOF）活性来促进促进肿瘤发展。在许多肿瘤类型中，P53突变与较差的预后相关。
在非应激条件下，野生型p53蛋白非常不稳定，可通过泛素-蛋白酶体途径被降解，并在细胞内保持低水平。但错义mutp53蛋白在肿瘤中经常稳定表达并积累到非常高的水平。重要的是，mutp53蛋白的积累通常是mutp53在肿瘤发生中产生GOF所必需的，所以降低mutp53蛋白表达以抑制mutp53 GOF活性被认为是癌症治疗的一个非常有前景的治疗策略之一。然而，到目前为止，相比较于wtp53的研究而言，mutp53在癌症中的积累和其GOF的机制尚不完全清楚。
2023年2月7日，美国罗格斯大学Zhaohui Feng和Wenwei Hu教授团队合作在Journal of Clinical Investigation杂志在线发表题为The ubiquitin ligase TRIM21 regulates mutant p53 accumulation and gain-of-function in cancer的研究论文。该研究发现，TRIM21是mutp53的关键E3泛素连接酶。TRIM21与mutp53特异性结合，从而导致mutp53泛素化和降解，抑制肿瘤发生过程中的mutp53 的GOF。癌细胞中TRIM21的缺失促进了mutp53在肿瘤发生中的积累和GOF。此外，TRIM21在结肠直肠癌和乳腺癌的低表达与患者的不良预后相关。
三结构域蛋白 (tripartite motif, TRIM) 家族由众多成员构成，通过RING结构域，许多TRIM蛋白具有E3泛素连接酶活性，并可以泛素化底物蛋白来发挥其功能。TRIM蛋白参与调节许多生物过程和疾病，包括癌症。据报道，一些TRIM蛋白以细胞/组织类型和应激特异性的方式参与wtp53的调控。然而，TRIM蛋白对mutp53的影响尚不清楚。在本文中，作者使用免疫共沉淀（co-IP）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析来筛选特异性的mutp53相互作用蛋白，这种方法发现了一系列潜在的R175Hmutp53相互作用蛋白，包括TRIM21。通过co-IP和GST pull-down实验，作者证明TRIM21与mutp53特异性相互作用。该研究表明在结肠直肠癌和乳腺癌细胞中过表达TRIM21引起mutp53蛋白的泛素化及降解，而TRIM21的缺失导致了mutp53蛋白的稳定与积累。
促进癌细胞增殖是mutp53 GOF的重要表现之一。作者发现敲除TRIM21能够显著增强肿瘤细胞包括结肠直肠癌和乳腺癌细胞的非锚定生长。当TRIM21高表达时能够通过抑制mutp53的积累和GOF来抑制非锚定细胞的生长。此外，作者对癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行分析，发现在结肠直肠癌和乳腺癌携带mutp53的患者中，TRIM21的低表达与不良预后相关。作者进一步证明TRIM21缺失促进了原位和皮下异种移植瘤模型中热点R175Hmutp53的积累和GOF，以及小鼠中热点R172mutp53（相当于人类R175H）的积累和GOF。p53R172H敲入小鼠的组织中TRIM21缺失促进mutp53蛋白积累，导致肿瘤发病更早，小鼠寿命缩短。这些结果揭示了mutp53在癌症中积累和GOF的关键机制，以及TRIM21在携带mutp53的癌症中的抑癌功能。
J Clin Invest. 2023 Feb 7; e164354
综上所述，这项研究结果揭示了mutp53在癌症中积累和GOF的关键机制，也确定了TRIM21在癌症中抑癌功能的重要机制。更好地了解mutp53在肿瘤中的积累和其GOF的机制，将为开发携带mutp53癌症的有效治疗策略提供新的机会。
本研究为美国罗格斯大学新泽西州癌症研究所 Zhaohui Feng教授和Wenwei Hu教授的两个课题组共同完成。Juan Liu 博士为第一作者。罗格斯大学新泽西州癌症研究所Bruce Haffty教授，药学院生物化学系Wei-Xing Zong教授和普林斯顿医学中心病理学系Lanjing Zhang教授共同参与该研究工作。
https://www.jci.org/articles/view/164354/pdf
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