金黄色葡萄球菌的药物治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

建议收藏！

金黄色葡萄球菌（SA）为革兰阳性球菌，呈葡萄状排列，故名为葡萄球菌。

金黄色葡萄球菌广泛存在于自然界环境中，空气及人体皮肤、鼻腔、咽喉、肠道等处。能产生多种毒素、酶及抗原蛋白。具有较强的致病力，是化脓性感染中常见的病原菌，能引起皮肤软组织、血流、呼吸道及全身各脏器感染。

一、耐药机制

金葡菌产生耐药的机制可能有多种：

（1）药物灭活酶的产生

产生β-内酰胺酶，90%以上的金葡菌含有这种酶，对多种青霉素类抗生素耐药，如青霉素、阿莫西林等，但耐酶的青霉素如甲氧西林及多数头孢菌素类对青霉素酶很稳定。

（2）药物作用靶位的改变

• mecA基因介导的耐药，与一种变异性青霉素结合蛋白(pbp2a或pbp2）的产生有关，这是耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的主要耐药机制。

  MRSA常表现为多重耐药，对所有β-内酰胺抗生素耐药，包括头孢菌素类药物，并常对红霉素、四环素类、氯霉素、林可霉素及某些氨基糖苷类抗生素也耐药。

  
  

• VanA基因介导的耐药：对 糖肽类的高度耐药。

  
  

二、从药师角度解读金黄色葡萄球菌药敏报告

金黄色葡萄球菌药敏报告，您知道如何解读吗？

折点解读：

举例如下：

1、MIC值折点，如“≤2；≥4”表示MIC≤2为敏感，≥4为耐药，2-4为中介。

2、KB法折点，如“≤17；≥21”，表示抑菌圈直径≤17为耐药，抑菌圈直径≥21为敏感，18-20为中介。

金黄色葡萄球菌药敏报告解读：

1、青霉素

敏感：对其他β-内酰胺类药物（包括耐酶和不耐酶青霉素类）也敏感。

耐药：对不耐酶青霉素类（如阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林）也耐药。

2、β内酰胺酶试验

阳性：对青霉素、氨基青霉素、羧基青霉素和脲基青霉素类药物耐药，且大多数对一代头孢耐药，治疗时建议选择含酶抑制剂复合抗生素或对该酶稳定的抗生素。

3、苯唑西林/头孢西丁筛选试验

敏感：被认为对其他β-内酰胺类药物敏感，如β-内酰胺/酶抑制剂、头孢类和碳青霉烯类。

耐药，被认为对其他β-内酰胺类药物耐药，如青霉素类、β-内酰胺/酶抑制剂、头孢类（抗MRSA活性的头孢菌素除外）和碳青霉烯类。

4、诱导克林霉素耐药（D实验）

红霉素诱导克林霉素耐药试验阳性，提示该菌株对克林霉素和红霉素均耐药。也就是说红霉素和克林霉素均不能使用。

5、其他指示药物

红霉素的敏感性可以代表其对阿奇霉素、克拉霉素的敏感性。

对四环素敏感的菌株被认为对多西环素和米诺环素也敏感。然而，某些对四环素中介或耐药菌株可对多西环素、米诺环素或二者敏感。

6、氟喹诺酮类药物

葡萄球菌属细菌可在喹诺酮类药物延长治疗期间发展为耐药。因此初始敏感的菌株在开始治疗后3-4天内可发展为耐药，需重新采样送检评估其敏感性。

三、金黄色葡萄球菌的药物治疗

1、甲氧西林敏感的金葡菌（MSSA）

金黄色葡萄球菌因90%以上产β内酰胺酶，不宜使用普通青霉素治疗。

对于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染（MSSA），目前高质量的临床研究证据表明，耐酶青霉素（苯唑西林）或一代头孢（头孢唑林）优于万古霉素，疗效更佳，应作为首选。

如《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（2016年版），MSSA推荐药物：

首选药物：苯唑西林（1～2g，静脉滴注，q4h）、氯唑西林（2-4g/d，静脉滴注，分2-4次）、阿莫西林克拉维酸钾（1.2g，静脉滴注，1次/8～12h）或者一代头孢，头孢唑林（0.5～1g，1次/6-8h），二代头孢，头孢呋辛（0.75～1.5g，静脉滴注，1次/8h）等。

次选药物：包括克林霉素、阿奇霉素、克拉霉素、多西环素、米诺环素、头孢噻肟、头孢曲松、左氧氟沙星、莫西沙星等。

2、甲氧西林耐药的金葡菌（MRSA）

（1）糖肽类

通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用，主要包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁，为具有长抗生素后效应（PAE）的时间依赖性杀菌剂。

万古霉素目前依然是治疗MRSA感染的一线治疗药物，口服后不易吸收，静脉滴注后迅速分布于全身各种组织和体液中，但不易渗入房水和正常脑膜，脑膜有炎症时有部分渗入。

消除半衰期４～６ｈ，具有长抗生素后效应（PAE）的时间依赖性杀菌剂，可一天给药2次。主要经肾小球滤过排出，尿中排出给药量的80％～90％，肾功能不全患者应根据肌酐清除率调整用药剂量，血液透析和腹膜透析均不能清除本品。

主要适用于MRSA 和其他耐药革兰阳性球菌所致严重感染。可用于皮肤软组织感染、血流感染、骨关节感染、肺部感染、腹腔感染、感染性心内膜炎、脑膜炎。

严重MRSA感染治疗成败与万古霉素血药谷浓度的高低有关，建议严重MRSA感染的成人，目标谷浓度在15-20mg/L。

主要不良反应包括：

① 肾毒性，风险会随剂量和疗程而增加，避免和其他具有肾毒性药物（如氨基糖苷类）联合应用。

② 红人综合征，源于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关，与药物输注速率有关，1g万古霉素输注应大于60min。

去甲万古霉素，化学结构与万古霉素相似，抗菌谱与抗菌作用于万古霉素相仿，为国产药品，临床适应症与万古霉素相同。

替考拉宁，对多数金葡菌的抗菌作用与万古霉素相仿。口服不易吸收，血浆蛋白结合率高（90-95%），主要分布在肺、心肌和骨组织中，不宜进入脑脊液，主要以原型从肾脏排除。由于该药的蛋白结合率高，需要给予负荷剂量，复杂性皮肤软组织感染、肺炎成人推荐剂量应为400mg（6mg/kg）,1次/12h，连续3次，然后400mg（6mg/kg），1次/d维持剂量，以确保谷浓度＞15mg/L；骨关节感染应为800mg（12mg/kg）, 1次/12h,连续3-5次；然后800mg（12mg/kg），1次/d维持剂量，维持谷浓度＞20mg/L；

（2）噁唑烷酮类

利奈唑胺 对包括MRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和青霉素耐药肺炎链球菌在内的革兰阳性菌有强大的抗菌活性，为时间依赖性且具有长PAE特点的抗菌药物。

本品为抑菌剂，并可抑制细菌毒素的产生。可供口服或注射，口服吸收快速而完全，口服生物利用度100％，口服或静脉给药无须调整剂量。组织穿透性好，尤其在肺组织和肺泡衬液中浓度高，在MRSA肺炎中，利奈唑胺与万古霉素应用的有效率、细菌清除率和总病死率均与万古霉素相仿。

65%非肾清除，肾功能不全患者剂量无需调整剂量，血液透析可清除。

主要适用于耐药革兰阳性球菌所致严重感染，包括MRSA复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎。血药浓度低，未被批准用于导管相关性血流感染、导管接触部位感染。

利奈唑胺尤其在下列情况下可作为万古霉素治疗MRSA感染的替代用药：

• 肾功能减退者；

• 无静脉通路必须口服者；

• 在万古霉素MIC≥1mg/L，或hVISA或VISA所致感染；

• 不能耐受糖肽类抗生素。用药疗程不宜超过28d，疗程过长可发生骨髓抑制、视神经炎、周围神经炎、乳酸酸中毒等严重不良反应。

（3）达托霉素

是一种新型环酯肽类抗菌药物，对包括MRSA、VRE在内的绝大多数革兰阳性菌具有快速杀菌活性。属于浓度依赖性抗菌药物，可1天1次给药。

达托霉素口服吸收差，主要分布在细胞外间隙，不易穿透血脑屏障，分布容积较低，血浆蛋白结合率较高（90%-93%），在血浆中停留时间较久，对血流感染疗效较佳。主要经肾脏排泄，78%以原型随尿液排出，重度肾功能不全需要调整用药剂量。

主要用于复杂性皮肤软组织感染、金葡菌血流感染及伴发的右侧感染性心内膜炎，达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不推荐用于肺部感染。

最常见的不良反应包括便秘、注射点局部反应，恶心、头痛、腹泻和呕吐；少数接受达托霉素治疗的患者，出现肌酸激酶升高，应在使用前及其后检测肌酸激酶水平；美国FDA警告达托霉素可能引起嗜酸细胞性肺炎。

（4）其他药物

甲氧苄啶－磺胺甲口恶唑（TMP-SMZ）、磷霉素、四环素类（多西环素、米诺环素）、利福平等对部分MRSA 菌株具有抗菌活性。可用于MRSA轻症、序贯口服治疗。单独应用利福平细菌易产生耐药性，临床上常采用利福平与其他抗菌药联合治疗MRSA所致的严重皮肤软组织感染（SSTI）或者骨关节感染等。

小结：

（1）对于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染（MSSA），首选耐酶青霉素（苯唑西林）或一代头孢（头孢唑林）。

（2）对于甲氧西林耐药的金葡菌（MRSA），应根据感染部位、感染严重程度、药物敏感情况等选择适宜的药物。

参考文献

[1]张菁,吕媛,于凯江,等.抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2018,41(06):409-46.

[2]杨帆.中华医学会感染与抗微生物治疗策略高峰论坛:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗策略会议纪要[J].中国感染与化疗杂志,2011,11(06):423.

[3]范洪伟.热病-桑福德抗微生物治疗指南[M].新译50版.北京:中国协和医科大学出版社,2019.

[4]万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)[J].中国新药与临床杂志,2011,30(08):561-573.

[5]达托霉素临床应用专家意见编写专家组,中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会.达托霉素临床应用专家意见[J].中国感染控制杂志,2019,18(11):15.

[6]注射 用盐酸万古霉素药品说明书.VIANEXS.A.2021-02-08修订.

[7]利奈唑胺葡萄糖注射液药品说明书.FreseniusKabiNorgeAS.2021-09-07修订.

[8]注射用达托霉素药品说明书.PatheonItaliaS.P.A.2021-05-06修订.

还有85个呼吸精彩病例，你想看吗？

“ 医学界医生站”APP秉持“服务医者，改善医疗”的初心不间断更新7年余，呼吸领域沉淀着大量各路大神的精心分享，择优纳入专栏，目前指南解读22+、用药干货117+、影像解读150+、经典病例85+……

更妙的是

为了大伙儿学习的便捷

“医学界医生站”网页版上线

不用下载APP！

扫码即刻免费学习

本文首发：药评中心

本文作者： 郑金凤

责任编辑：彭建萍

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。