【合成】连续流动化学在有机反应中的应用

连续流动化学在有机反应中的应用

摘 要：连续流动化学是利用了化学微通道流的特点，将传统的多步有机反应集合起来的集成反应。在过去几年里通过使用绿色化学、化学设计和分离技术，连续流化学取得了重大突破，优化了传统的釜式反应。流动化学利用其连续性，将复杂的有机反应集成起来，减少了有机反应的时间成本并提高了反应效率，本文主要讨论了连续流在有机反应领域发展成功的关键技术和存在的挑战。

关键字：连续流，有机合成，流动化学

Abstract:Continuous flow chemistry is an integrated reaction that utilizes the characteristics of chemical microchannel flow to bring together traditional multi-step organic reactions. Significant breakthroughs in continuous flow chemistry have been made over the past few years through the use of green chemistry, chemical design and separation techniques to optimize traditional kettle reactions. This paper focuses on the key technologies and challenges for the successful development of continuous flow in organic reactions, using its continuity to integrate complex organic reactions, reducing the time cost of organic reactions and increasing their efficiency.

Key words:continuous flow, organic synthesis, flow chemistry

前言

连续流动化学自20世纪90年代提出，经过化学家和工程师几十年的不懈努力，从实验室的小试和中试实验发展到目前的工业化生产。连续流化学技术已从小众的学术应用研究发展成了一种公认的化工生产技术，作为一项颠覆性的创新技术，它为化工行业的转型升级，提升本质安全和创新能力，实现绿色发展提供了有效的技术手段，有望开启精细化工品生产的高效、安全、环保和智能化的新时代[1]。

自有机化学成立以来，合成功能分子一直是该学科的中心任务，并形成了精细化工的基础，如制药、农用化学品、染料等，有机合成在各个领域取得了成功[2]。但在这个对资源和环境要求越来越高的时代，有机合成化学仍然面临多重重大挑战，主要是在提高产品的质量和生产效率的同时，必须减少能源消耗、人力、风险和环境影响[3-4]。

为了实现这些目标，需要寻找创新型、实用型的方法和技术。在化学家和工程师的不懈努力下，连续流化学成为革命性的现代技术[5]。小型通道反应器能够显著增加质量和传热过程，从而确保反应的高效率和可控性。与传统的批处理模式相比，连续工作模式可显著减少人工作业和人为干预[6]。

PART1

连续流动化学的特点

流动化学的主要优点是它允许反应以高选择性、高重现性和较少的能源消耗/碳足迹安全地进行。这些特点使这种新兴的有机合成技术成为绿色和可持续化学合成的理想选择，让化学家有时间进行工作规划和设计，连续流动过程对实现更可持续的化学合成的贡献是显著的。与传统釜式反应相比，连续流多步合成化学将建立一个完整的合成系统，除了技术上的复杂性，在连接多步反应堆内部系统中前面反应的积累效应在后续反应必须做到很好地控制，创新的化学方法和在线分离技术的设计和优化是连续流多步合成成功的关键。

PART2

连续流动化学在有机化学中的应用

对于天然产物或某些复杂药物等复杂分子的多步合成，从批量合成模式到连续合成模式的转变显然具有很高的挑战性。传统的批处理方法是逐步将起始原料转化为所需产品[7]。在传统的釜式反应中，每次的化学反应是分步进行的，通过多次对反应物进行混合，继而对产物进行分离和纯化，去除所有可能干扰后续转化的杂质成分。传统的釜式反应每个步骤都是独立的，增加了工艺的复杂性，这种模式间距且漫长，非常耗时耗力，大大降低了生产中的实用性。

1涉及危险中间体的连续流动合成

许多的化学反应涉及有毒、易燃、易爆或有臭味的有害或危险化学物质。为了使化学生产过程更环保、更安全，化学家们一直在不断地开发替代试剂和方法，以新的和安全的化学品取代许多臭名昭著的危险化学品。但是，另一种可能更实际的方法是采用多步骤连续的方式进行合成，在原地产生危险化学品，并立即在流动系统中消耗。例如，涉及潜在爆炸性中间体的多步合成引起了特别的兴趣，并已成功地应用到连续流方法中。有机叠氮化合物是制备功能分子中用途广泛的试剂或中间体。有机叠氮化合物的一个突出用途是以一种高效和有选择性的方式连接两个分子片段，然而，处理有机叠氮化物应该格外小心，因为它们往往会爆炸。因此，最好的方法是不分离地连续制备和使用叠氮化合物。2017年，Watts课题组[8]用盐酸与叠氮化钠反应，在不分离的情况下生成叠氮苯甲酰，然后加入液液分离模块进行Curtius重排，得到异氰酸苯酯。然后将化合物与亲核试剂如甲醇或羧酸结合，从而生成氨基甲酸酯或酰胺。如果不加入液液分离模块，水作为亲核试剂会与异氰酸苯酯反应生成苯胺。有趣的是，当使用长链醇(如丁醇、己醇和辛醇)时，不使用液-液分离器就可以以更高的收率获得产品。与传统反应需要200分钟相比，流化反应只需不到8分钟就可实现92%的转化率，而无需处理危险的叠氮化物。重氮甲烷常被用作有效的甲基化试剂，但它也具有剧毒和潜在的爆炸性。

2017年，Lehman课题组[9]提出了一种简单的连续流合成重氮甲烷的方法。作为起始点，n-甲基脲与亚硝酸钠水溶液在室温下反应5 min，生成不稳定的致癌n-甲基-n-亚硝基脲(MNU)，作为重氮甲烷的前体。然后用液液分离器收集MNU溶液，得率在80%以上。然后，在0 ℃下引入氢氧化钾水溶液，与MNU反应30 s，再经过液液分离器，得到重氮甲烷溶液。随后，在20 ℃，停留时间小于20 s的条件下，将芳基羧酸引入混合物中，生成芳基羧酸。在这三步合成结束时，可以安全有效地在线合成重氮甲烷，并进一步用于实现羧酸的有效甲基化，收率达96~99%。

2 固定化催化剂多步连续流动合成

为了实现新的转化，提高反应效率和原子经济性，科学家们致力于开发催化剂，这是许多反应的关键成分。为了便于催化剂回收和产品分离，固定化催化剂的合成是工业上的一种重要方法，它不仅适用于批处理模式，而且适用于流动模式。一般来说，固定化方法及其应用可以根据催化剂的类型进行分类。

固定化酶催化的多步连续流合成因其普遍的高效率和专一性而受到广泛的推崇。近年来，固定化酶基催化剂在流动化学中的应用得到了发展。例如，2017年，Tamborini课题组[10]报道了一种环境友好的流动工艺合成[(S)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基丙烯基]吡咯烷-2-羧酸，一种常见的抗过敏药物在固定化的乙酰杆菌MIM 2000生物催化剂的存在下，使用非均相生物催化的区域和立体选择性氧化廉价和容易获得的2-甲基-1,3-丙二醇，通过捕获和释放策略在线分离形成的中间体，他们进行了三个连续的流动步骤(氯化/酰胺偶联/亲核取代)以50%的收率快速分离。

2018年，Souza课题组[11]报道了化学-酶法连续流动合成重要中间体(R)-碳酸丙烯的方法。通过7个步骤，他们的方法将广泛使用的、可持续的、廉价的甘油转化为所需的产品，总收率为20%，对映体选择性极佳。

2019年，Lui课题组[12]将负载型离子液相(SILLPs)与商用负载型南极洲念珠菌脂肪酶B型(CAL-B)在流动条件下进行合成和动力学拆分氰酸酐，作者开发了一种多催化单流程级联工艺，克服了批处理过程中的催化剂失活/不相容问题，同时避免了使用传统合成中发现的危险化学品(如HCN)。

PART3

连续流动化学的优势及面对的挑战

基于以上连续流在有机合成方面的研究成果，这种方法与传统的分步合成处理模式有以下优点。第一，避免了危险或活性较高的中间体暴露于人工操作中，极大地减少安全问题与中间体失活所造成的后续产率低的问题。第二，在连续流动的模式下，从原料转化为最终产品所需要的时间大大缩短。第三，连续流集成设备具有高效性、连续性、自动化的特点，证明了连续流在复杂的有机合成实验中的可行性，代表着有机合成化工向着智能化的方向又迈进了一大步。

连续流合成在普遍和现实世界中的应用仍然面临重大挑战，为了应对未来发展的绿色和高效，连续流动多步合成需要应对以下问题。

（1）创新的合成方法和策略仍然是主导因素，针对特定目标的合成，序列越短，步骤越少，可以直接简化系统设计。

（2）优化反应本身是至关重要的，不仅适用于一般的可持续性，而且适用于连续多步骤合成的连接性或兼容性，任何不必要的添加剂或副产品都可能使系统设计复杂化。

（3）催化剂的固定和回收方法很重要。

（4）需要更适应微通道流动条件的方法，例如，用可溶性试剂代替不溶性试剂。

（5）对于一般应用来说，净化中间体和改变溶剂的创新技术是必要的。

上述问题可被视为化学和工程的主要问题，但最终的解决方案应该来自于合成化学、人工智能、工程、电气多方面的有效合作。在多领域合作的共同努力下，在不久的未来连续流集成合成设备将代替目前常规实验室和工厂的分步合成设备。

参考文献

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来源：微井科技