终结全球新冠大流行的关键人物——竟是我国研究员曹云龙？

1月30日，世卫组织宣布继续维持对新冠的全球最高警戒级别，一些人早日结束新冠大流行的希望落空。因为目前全球新冠疫情依然严重，最近一周全球日均死亡人数近1万，接近奥密克戎高峰期每周死亡7万人的水平。人类终结全球新冠流行任务依然艰巨。

目前来看，终结全球新冠流行的关键人物，是北京大学生物医学前沿创新中心副研究员、北京昌平实验室领衔科学家、31岁的曹云龙。

曹云龙其队2022年多次准确预测了奥密克戎变异株的进化路线而在国际上声誉鹊起，被誉为“新冠预测者”。他2022年12月15日被《自然》杂志(Nature)选为2022年度科学影响“十大人物”。

奥密克戎认识的逆行者

如飓风般席卷而来的新冠大海啸，1个月内感染了11亿人，让国内医疗专家几乎都声誉扫地：

说的90%的人无症状，结果感染后98%的人都有症状；

说的99.5%的人不用去医院，结果全国大医院都爆满，住院人数达5000万人；

说的奥密克戎感染后没有肺炎，结果官方公布肺炎占患者的比例达10%。

过去受人尊敬的钟南山、李兰娟，以及网红医生张文宏，都因低估了奥密克戎的毒性而在大疫情面前备受挫折，现在都感到有些脸上无光。

在国内新冠医疗界主流专家集体遭受挫折同时，也有少数与主流认识不同的新冠研究者，其中最突出的就是北京大学生物医学前沿创新中的曹云龙团队。

曹云龙对奥密克戎的认识，与主流专家截然相反：

一是认为新冠病毒的毒性变异是随机的，并没有变弱或变强的明确趋势，也没有传染性增强必然导致毒性减弱的规律。

二是认为奥密克戎的天然毒性与新冠原始毒株、德尔塔毒株相比并未明显减弱，现在个人感染后症状减轻的主要原因是由于打疫苗后增强了人体免疫力的结果。相反，研究表明，从奥密克戎BA.1以来，出现了奥密克戎变异株毒性明显增强的趋势。

三是认为奥密克戎的无症状感染者仅有1.7%。这是曹云龙团队和天津市第一中心医对天津市2022年上半年核酸检测阳性的430例感染者研究后得出的结论，只有7例属于无症状感染者。该研究2022年6月发表在《自然》杂志子刊上。这与当时90%感染者无症状的主流认识完全相反，显得格外刺眼。

“抗体鸡尾酒疗法”失败

曹云龙2014年本科毕业于浙江大学物理系，在哈佛大学化学与化学生物学系师从谢晓亮院士，2019年获得博士学位。年底回国加入谢晓亮实验室，希望在单细胞基因组领域的研究上继续深入。突如其来的新冠疫情让原有工作不得不中断。多方思考之后，他意识到擅长的方向可以用来研究新冠病毒的突变与感染引发的抗体，为阻止新冠病毒做贡献。

创建北京大学生物医学前沿创新中心谢晓亮是著名的生物物理化学家，单分子生物物理化学的奠基人之一，曾经为哈佛大学化学与化学生物系终身教授、美国国家科学院院士，4年前从美国哈佛大学全职回到北京大学工作，现为北京大学理学部主任、北京大学生物医学前沿创新中心主任，并创办了昌平实验室。实验室的定位是满足国家重大需求，占据国际竞争的制高点。实验室目前已经汇聚了57位领衔科学家。

2020年，新冠病毒流行期间，曹云龙与团队研究发现了DXP-593、DXP-604两个具有不重叠表位的抗体，并进行体外合成，作为“抗体鸡尾酒疗法”，这样就能避免被新冠病毒的单一突变完全逃逸，而有效阻止病毒的传播。

他们满怀希望，以为这个抗体药物能有效阻止病毒的传播。但奥密克戎病毒同时在多个突变位点进化变异，使他们1年多来研制的两个单抗药物同时被显著逃逸，对阻止病毒感染毫无作用。国外临床获批的所有抗体“鸡尾酒”药物也都失效。

一年的努力白费了，这让整个团队很受打击，很不甘心。由于病毒在不断变异，如果继续按这个思路研究下去，当你针对新病毒经过半年一年研究出抗体药物时，病毒已经变异了，新研制的药物已经毫无作用，这样就会陷入病毒变异永远比药物研制领先一步、研究永远追不上病毒的毫无希望的死循环，这样下去永远没有出路。

曹云龙回忆说，那段时间带给我的更多是思考，然后继续去阅读大量的文献，加深自己的理解，寻找更新的技术，不断去拓展。科学家绝大多数情况下，面临的都是失败的境况，心态很重要。

比病毒突变领先“半步”

他们经过进一步思考，认为应该转变思路，不能被动地跟在病毒变异后面想应对办法，而应该预测病毒变异的可能方向和路线，这样能促进对新冠突变进化的系统性理解，提前准备针对特定毒株的特异性疫苗和抗体药物。世界上许多科研团队也在进行预测新冠病毒突变的工作。

曹云龙团队根据奥密克戎在人体免疫压力最大的地方变异的倾向，基于数千个单克隆抗体的大规模中和测定和逃逸图谱表征的数据，建立了一个计算模型，对新冠病毒短期内RBD区域突变的方向进行了合理预测。

该团队去年对于当前人群在感染病毒和接种疫苗后产生的抗体做了大量生物化学的实验测量，在去年7~8月准确预测了BA.2.75和BA.5未来的进化趋势，并在9月份公开发表。去年10月和11月流行的BQ.1.1和CH.1.1与他们在7月份构建的假病毒序列高度一致，也论证了BQ.1.1等毒株的免疫逃逸能力很强，提前做了一些预警。团队对奥密克戎BA.1、BA.4、BA.5、BQ.1.1、XBB、CH.1.1等新变异毒株的成功预测，都发表在《自然》杂志上，曹云龙因此被《自然》杂志誉为“新冠预测者”。

“曹的工作，让我们有望比病毒的快速进化领先半步。”《自然》如此评价曹云龙团队的研究成果。

但是，奥密克戎的进化变异比人们想象的更复杂诡异。过去是从原始毒株、德尔塔毒株、奥密克戎毒株等，沿一个替代另一个的单一毒株方向演变，去年9月之后，上百种有流行趋势的突变株在全球范围内同时出现，出现了BA.5、BF.7、BQ.1.1、XBB、CH.1.1等多个毒株同时竞争流行的现象，目前已知的变体已经超过500种。

面对这种状况，一方面对病毒变异路线的预测更难，另一方面即使预测对了，要同时预防几种毒株，也很难提前准备。

该怎么办？曹云龙表示，困惑是天天都有，做科研就是为了解决困惑，困惑不会阻止我们的脚步。现在，我们已经比病毒变异的速度快半步了，是不是能够更快，快两步、三步、四五步？当我们足够快的时候，我们是否就能真正意义上赶在病毒前头，去研发疫苗，去阻断传播？这条路程需要多久，我不知道，但我们在努力去做。

“超级抗体”终结新冠流行

曹云龙团队继续深入研究，转变思路，研制能对抗新冠病毒变异的广谱抗体药物。

起初，他们从新冠康复者中筛选了大量对当时流行株具有强中和活性的高效中和抗体，并挑选了最好的两个单抗进行药物研发，后来发现，这些抗体虽然活性很高，但广谱性较差，都陆续被之后出现的突变株所逃逸。由此认识到，对于新冠这类快速突变的病毒，抗体的广谱性与中和活性同样重要，甚至更加重要。于是，他们转换了抗体筛选的思路。

通过分析新冠病毒突变株的序列，团队发现，新冠病毒的突变主要发生在康复者和疫苗接种者体内产生的中和抗体所针对的“热点”表位，从而实现最大程度免疫逃逸，但不太可能出现破坏病毒关键功能的突变。

因此，研究团队开始寻找靶向非优势免疫表位的抗体，从而可以避开“热点”表位突变的影响。理想的中和抗体药物应靶向病毒的保守位点，且这些位点最好涉及关键的病毒功能，从而使得抗体逃逸突变不易出现。

沿着这个思路，去年8月，研究团队发布报告，从接种了三针新冠疫苗的非典康复者中筛选出了一对广谱中和抗体，SA55和SA58，既能中和非典病毒，也能中和各种新冠病毒亚型。该抗体对望成为我国自行研发的“超级抗体”组合，是目前唯一一个处于临床开发阶段并对目前所有已知的新冠流行毒株都有效的抗体。

据介绍、曹云龙团队和国内其他几个团队合作研制的SA55和SA58正在进行临床试验，正在开发的有两种剂型，一种是注射型，一种是喷雾剂型。SA55/SA58喷雾除了用于治疗，还可以用于暴露后预防，老年人、基础病患者、免疫缺陷人群都适用。根据在内蒙古和北京开展的随机单盲安慰剂对照试验，SA58用于暴露后预防，可以防止72%以上的核酸阳性以及80%的有症状感染。

SA55对BF.7的中和活性是SA58的80倍以上，且对目前所有流行株活性不变，因此SA55对于BF.7及新毒株的预防效率，会高于SA58，目前也正在开展进一步更为严谨的临床试验。

曹云龙表示，SA55/SA58喷雾式制剂一旦成功上市，将具备成本低、产量高、给药方便等优势，有可能成为一款适用于日常居家使用的新冠治疗和预防药物。

“虽然不能保证SA55未来一定不会逃逸，但我和团队已经在开发其他候选抗体，如果SA55被新毒株逃逸，可以马上有新的抗体替补。”曹云龙表示，除了广谱抗体，他和团队后续还将研发广谱新冠疫苗，以解决现有疫苗面临的技术瓶颈。

曹云龙团队研制的这个超级抗体药物是否像他们说的那么有效，还需要今后上市后检验。但从逻辑上看，我们认为该团队的这个研发思路是对的，也即不管病毒如何变异，但其核心功能不可能变，只要找到克制病毒核心功能药物或疫苗，那么奥密克戎不管传染力有多强，就真正变成一个致病力很低的病毒，新冠大流行就会被终结。

只要沿着这个路径深入下去，相信最终能够研制出克制新冠病毒的药物来。这个时间乐观来看或许能在年内实现，差一点也可能在今后两年内实现。

在终极新冠流行的技术研究上，目前曹云龙团队在国际上处于领先地位，他们很有可能成为终极新冠大流行的英雄团队。

要是那样，那将是中国人在发现青蒿素应对疟疾之后，中国人在人类防治传染病方面对世界作出的另一个大贡献。鉴于新冠对人类生命的巨大威胁，其贡献将超越发现青蒿素。

能否成为新冠终结者，仍需看曹云龙团队今后的努力，中国科学团队，加油吧！