全球6.49亿潜在患者，新靶点有望诞生新“药王”

2月3日，法国制药企业赛诺菲公布2022年财报，年度总收入达427亿欧元，其中“达必妥”在全球销售了82.93亿欧元。赛诺菲直接预测：2023年这款产品将突破百亿欧元，将成为赛诺菲最重磅的单品。

“达必妥”通用名为度普利尤单抗，是一款IL-4Rα靶点药物。之所以卖得这么好，是因为这款药物针对欧美人经常挂在嘴边的一个词：过敏。

过敏性疾病是一类机理复杂的免疫系统疾病，由于对良性物质产生免疫反应从而导致炎症的发生。春天万物复苏，极易产生各种过敏，脱皮、发红、瘙痒、爆痘等症状。IL-4Rα靶点被认为是治疗过敏性疾病的重要靶点，也是目前最为长效的自身免疫领域抗体蛋白药物之一。

“达必妥”是目前全世界唯一一款IL-4Rα靶点药物，也就难怪市场反响好了。甚至有国外机构预测，“达必妥”将取代已经下滑的“修美乐”，成为新一代抗炎症药物销售冠军。

针对此靶点，中国已有近10家厂商布局；进度最快的IL-4Rα单抗是康诺亚的CM310和康乃德生物合作开发的产品，最快有望在这两年上市。

未来，IL-4Rα可能成为像PD-1一样的热门靶点。

狂揽百亿欧元的“明星靶点”IL-4Rα

“达必妥”由再生元和赛诺菲共同研发，2017年在美国FDA获批首个适应症，用于治疗成人中重度特应性皮炎。5年时间达必妥在全球的销售额已近200亿欧元。

（来源：赛诺菲财报）

2022年，“达必妥”在赛诺菲总营收中的占比已经达到19%，而且目前还是全球独一份的药物。

根据关键细胞的功能，人体的免疫应答可分为三种，即1型免疫、2型免疫和3型免疫。其中，1型免疫和3型免疫过度激活会导致自免性疾病。

2型免疫反应通路（Th2）中包括IL-4、IL-13、IL-5等细胞因子，当Th2通路出现异常，对无害的环境刺激也做出反应而被长时间激活时，即产生2型超敏反应，可能引起多种过敏性疾病，包括特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘等。其中特应性皮炎的人群占比超过60%，也被称为皮肤科的“一号疾病”。

特应性皮炎的症状常被人们简单描述为“湿疹”，也可以算是一种特殊的湿疹，而且具有一定的遗传性。弗若斯特沙利文的数据显示，2019年全球范围内特应性皮炎患者达6.49亿人，中国有患者6570万，其中约一半是儿童和青少年，中重度人群占28%。

一般轻度患者可以通过皮质激素等外用制剂得到缓解，中重度特应性皮炎患者则需要通过系统用药缓解症状。

对于2型炎症性疾病的发病原理，学术界已研究多年，科学家们也早已在一些2型炎症性疾病中观察到了相似的生物学特征，包括细胞因子、嗜酸性粒细胞、IgE等的显著增加，并诞生了一系列靶向治疗，如IL-5、IgE、JAK等通路的创新药。

然而，无论是靶向IL-4还是靶向IL-4R均无法在临床试验中取得有效的数据。

“达必妥”的创新之处在于实现了“双靶点”的作用机制，通过选择性地抑制关键信号通路白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)，阻断2型炎症通路，降低2型炎症的病理性反应，从机制上治疗2型炎症相关疾病。

“达必妥”2020年经过价格谈判进入医保，医保价格为每支3160元。

众多玩家竞相涌入

“达必妥”的成功效应吸引了一众海内外企业的布局。

首先是开发新适应。赛诺菲再生元在获批的特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘、嗜酸性食管炎、结节性痒症5项适应症外，还在研发包括荨麻疹、过敏性真菌性鼻窦炎以及慢性阻塞性肺疾病等适应症。

除了赛诺菲外，紧随其后针对IL-4Rα靶点研发的海内外企业已有近10家，包括康乃德、康亚诺、阿斯利康、康方生物、圣信生物、麦济生物等，并且均处于临床及以上阶段。

康诺亚的CM310是首个国产且获批临床的IL-4Rα抗体，其治疗特应性皮炎的适应证已在国内进入临床II期，预计今年提交上市申请。

“达必妥”虽然表现出了很好的治疗效果，但针对特应性皮炎有不少免疫抑制剂和激素类药物。2022年4月，辉瑞的口服JAK1抑制剂阿布昔替尼(abrocitinib)在中国获批上市，用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。

也就是说，虽然“达必妥”很挣钱，但并不意味着IL-4Rα靶点药物能横扫其他品种。

艾伯维、礼来、安进、恒瑞医药等企业就比较看好JAK靶点，不过，由于JAK抑制剂属于系统性的免疫抑制剂，每一款上市时均被美国FDA要求加上黑框警示，提示口服JAK抑制剂可能带来的严重感染，包括肺炎、带状疱疹、尿路感染、结核病、导致恶性肿瘤以及血栓的风险。

IL-4Rα的竞争会是激烈的，赛诺菲能成功，并不意味着其他开发这一靶点的企业也能获得商业成功。

撰稿 | 曾嘉艺

编辑｜江芸 贾亭

运营 | 何安盈

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