新技术“分子锚”，让CAR-T、CAR-NK细胞疗法更有效 | Nature子刊

科学家可以通过在人类免疫细胞表面添加工程化嵌合抗原受体（CAR）蛋白对其进行重组，以靶向癌细胞。以CAR-T为代表的CAR免疫细胞疗法在癌症治疗临床上显示出一些前景，但尚未在不同类型的肿瘤中取得广泛成功。例如实体瘤对CAR-T细胞疗法仍有抵抗力，部分原因是免疫细胞活化问题。

2月2日，来自美国St. Jude 儿童研究医院的科研团队在 Nature Biotechnology 杂志上发文，报道了他们发现一种将CAR分子“锚定”在免疫细胞内的方法，相比于传统CAR，其可使细胞更容易被激活，更有效地杀灭肿瘤。且无论癌症细胞类型或靶向的癌症形式如何，含有锚定蛋白的免疫细胞都能提高癌症的杀伤率。这一“分子锚”概念是改进基于CAR的免疫疗法的新设计。

CAR是抗癌过程的关键分子，分子外部识别癌细胞上的蛋白质，这在两个细胞之间形成了分子和蛋白质的复合体，称为免疫突触。一旦免疫突触形成，免疫细胞内的CAR部分接收来自细胞外部分的信号，这些相互作用发送“go”信号来激活和杀死癌症细胞。

然而传统的CAR设计会形成一种无序和低效的免疫突触，因此，对于传统的CAR-T/NK细胞来说可能很难“解读”上述复杂通信。“我们的方法不同，因为它注重‘组织’。CAR免疫细胞形成的突触非常混乱。我们添加的锚定结构域能组织内部支架蛋白，形成更好的突触，然后引入其他现存的信号蛋白。简单的组织功能添加显著改善了CAR的性能。”文章通 讯作者Peter Chockley说道 。

想象一下台式电脑背面有许多缠绕的电线和电缆。CAR的激活需要解开线缆以添加显示器。如果线缆杂乱无章，这个过程可能会非常困难。如果有人整理好了线缆，那么任务就变得容易了。传统CAR形成的无序免疫突触，就像一张被杂乱电线覆盖的桌子，导致细胞内的信号延迟。科学家们通过在CAR的底部添加一个锚定结构域组织了CAR，相当于添加“扎线带”来组织计算机线缆。

具体而言，在这项工作中，研究人员试图通过在CAR的C端添加支架蛋白结合位点，特别是PDZ结合基序，来提高CAR激活免疫细胞的能力。这种新颖的设计允许通过将CAR锚定到效应细胞内的内部支架蛋白来解决多因素问题。该PDZ结合基序构成CAR疗法的新结构域，即锚定结构域。

该研究主要展示了新设计在NK细胞中的用途。与标准CAR相比，这种新设计有助于形成更有效的突触，从而提高CAR-NK细胞的细胞毒性和抗肿瘤活性。锚定CAR增加了多种类型肿瘤（包括肺癌、骨癌和脑癌）动物模型的存活率。

St. Jude研究人员在NK细胞（绿色）的CAR中添加了一种新的锚定结构域（PDZ），使其在细胞培养中可有效入侵并杀死骨癌模型肿瘤（红色）。（来源：St. Jude Children’s Research Hospital官网）

此外，这项发明是可用于增强现有CAR设计的通用强化，可应用于目前正在开发的广泛的免疫细胞，例如但不限于αβ T细胞、γδ T细胞或iNKT细胞。

“这种方法最吸引人的地方在于，你可以将锚定结构域添加到你喜欢的任何CAR或其他抗原特异性受体中。这种工程设计简单且易于转化为早期临床测试，它不需要任何其他新技术。我们认为这种方法很有必要在临床上进行测试，因为之前没有人尝试过，而且在临床前工作中，它看起来非常有前景。” St. Jude骨髓移植和细胞治疗部医学博士Stephen Gottschalk说道。

目前，CAR突触调节的探索还是一个人烟稀少的领域。研究已经观察了各种标准CAR设计之间的差异，例如双特异性CAR和具有不同共刺激域的CAR。而这项工作揭示了增加一个改善突触形成的结构域的明显优势，并证明最佳CAR内结构域可能不仅必须包括共刺激和激活结构域，还须包括基于PDZ结合基序的锚定结构域。因此，通过锚定结构域调节突触是探索基于CAR的免疫疗法的一个“肥沃”领域。St. Jude正在寻求公司合作伙伴，以进一步开发这项技术。

参考资料：

1# St. Jude scientists create more efficient CAR immunotherapies using a molecular anchor（来源：St. Jude 儿童研究医院官网）

2# Peter Chockley, Synapse-tuned CARs enhance immune cell anti-tumor activity, Nature Biotechnology (2023). DOI: 10.1038/s41587-022-01650-2.

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