厚朴就医|肺癌治疗耐药怎么办,靶向治疗和免疫治疗哪个是救命药？

厚朴方舟团队编译 | 如今治疗肺癌的“武器”有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，其中靶向治疗不仅延长了部分肺癌患者的生存期，同时副作用也相对较低。

但是靶向治疗难免会出现耐药，一旦出现耐药，很多肺癌患者都会认为已经失去治疗的希望。但其实，靶向药耐药后，会通过合理更换治疗方案来获得更好的预后。

那么，对于已经发生耐药的肺癌患者，后续治疗是继续选择靶向治疗还是选择免疫治疗呢？

耐药后的常见治疗策略

靶向治疗前需要先进行基因检测，如果检测出的靶点正好有靶向药可用就可以吃，但由于每个人的肿瘤情况不同，靶向药耐药也分为两类：

• 原发性耐药：吃靶向药后肿瘤还是继续长大。

• 获得性耐药：刚开始可以让肿瘤缩小，但是后来控制不住了。具体耐药时间会因人而异。

以肺癌最常见的靶点EGFR阳性患者耐药为例，耐药后又分两类情况：

• 局部进展：比如肺部肿瘤没长大，但是脑部肿瘤增大，说明药物对全身肿瘤控制很好，只有特定部位不行，后续需要科学进行局部治疗。一般可以先不停靶向药，但需要对脑部增大的肿瘤进行治疗。

• 全身进展：全身多处肿瘤都变大。一般就要再次进行活检看还能不能吃其它靶向药，如果没有靶向药吃了，就用其它治疗手段。

总而言之，耐药后先别着急，需要由专业的医生评估目前吃的靶向药对肿瘤是否还要效果。如果彻底没效果了，再更换治疗方案。

EGFR耐药后的靶向治疗

EGFR突变患者首选药物是靶向药，EGFR靶向药耐药以后，可以通过活检确定是否出现新靶点，从而继续采用靶向治疗获益。

EGFR靶向药

一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

二代：阿法替尼、达可替尼。

三代：奥希替尼、拉泽替尼。

T790M突变：奥希替尼

在耐药机制的基础研究中发现，一线使用一代或二代EGFR靶向药，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，治疗EGFR突变的第三代靶向药物奥希替尼可以这个问题。因此，吃一代或二代EGFR靶向药耐药后的肺癌患者可以改吃三代EGFR靶向药。

MET突变：Rybrevant

奥希替尼耐药常见的机制是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，2021年，FDA批准EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw，JNJ-6732)用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。

另外，CHRYSALIS-2 研究评估了EGFR/MET双特异性抗体疗法Rybrevant（amivantamab）、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂lazertinib（拉泽替尼）以及含铂化疗治疗携带EGFR突变的复发/难治性非小细胞癌（NSCLC）患者的效果。此次临床试验纳入的患者都是治疗后进展，此前的治疗包括奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼和铂类化疗等。研究结果显示，采用Rybrevant、lazertinib和化疗构成的组合疗法总缓解率达到50%，75%的患者无进展并继续接受治疗。

HER2突变：Enhertu

今年8月，美国FDA宣布抗体偶联药物（ADC）Enhertu（DS-8201，T-DXd）扩展适应症，用于治疗此前接受过一种系统性治疗的，携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Enhertu成为用于HER2突变非小细胞肺癌的首款药物。

RET突变：Retevmo

2020年5月，FDA批准了第一个RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）用于治疗存在RET基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌。

研究结果显示，无论之前如何治疗，采用Retevmo治疗后，缓解率均明显改善：化疗+免疫检查点抑制剂（ICI）（57% vs 14%）；单药免疫（48% vs 3%）或化疗（58% vs 15%）。另外，与既往治疗相比，Retevmo的中位治疗持续时间显著延长（11.8 个月 VS 3.4 个月）。

BRAF V600E突变：达拉非尼+曲美替尼

2022 ASCO年会中发布的一项研究评估了达拉非尼+曲美替尼的双靶向疗法作为二线治疗或后续治疗非小细胞肺癌患者1年的生存率。结果显示，达拉非尼+曲美替尼作为二线治疗或后续治疗的1年生存率为67.4%，中位无进展生存期为为10.4个月[5]。

EGFR耐药后的免疫治疗

《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》中指出，EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者，在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。

NCT03242915研究探索了Keytruda（帕博利珠单抗）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的效果。研究共纳入26例接受EGFR抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者。结果显示，客观缓解率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月[6]。

总而言之，虽然对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说，不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。但是，肺癌患者出现耐药并不等于失去希望，经过合理的治疗后仍可以获得长期生存。另一方面，随着研究的不断深入，将会为肺癌患者带来更多治疗方案，显著延长患者的生存期。

值得一提的是，不同患者身体情况、耐药机制等不同，耐药后的治疗方案也并不相同，因此需要权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。

此前，日本医科大学附属医院癌症治疗中心主任久保田馨教授曾指出，随着精准治疗时代的来临，肺癌的治疗需要个体化，即针对每一位患者量身定制治疗方案，为患者选择预后效果最好，且副作用最小的治疗方法。

作为日本知名的肺癌诊治专家，久保田馨教授已为许多肺癌患者提供了全面的治疗，不少国内肺癌患者经过久保田馨教授的治疗后获得了良好的预后。如希望快速预约久保田教授获得更有效的诊疗意见，或了解更多肺癌诊治内容，可以联系厚朴方舟。