【Science子刊】澳大邓初夏团队研究揭示肿瘤微环境促乳腺肿瘤进展的调控机制|乳腺癌|细胞

【Science子刊】澳大邓初夏团队研究揭示肿瘤微环境促乳腺肿瘤进展的调控机制

2023-02-01 17:24:58　来源: 转化医学网

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作者：Mia

导读：乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。BRCA1在乳腺癌中是一种重要的抑癌基因，通过同源重组途径参与DNA双链断裂修复来维持基因组的稳定。然而，BRCA1调节基因组的机制尚不清楚。

近日，澳门大学邓初夏团队在Science Advances上发表了题为“Cullin-5 deficiency orchestrates the tumor microenvironment to promote mammary tumor development through CREB1-CCL2 signaling”的研究。该研究在BRCA1缺陷细胞和小鼠模型中进行了全基因组筛选，确定了加速BRCA1相关肿瘤的发生的协同基因。

邓初夏博士主要从事基因打靶和疾病动物模型的构建、成纤维细胞生长因子及受(FGF/FGFR)、乳腺癌易感基因BRCA1致癌机理的研究，尤其在乳腺癌发病机理研究方面有很深的造诣。1999年，邓初夏博士在知名期刊Science、Nature子刊及Cell子刊上发表的关于BRCA1基因致乳腺癌机制的论文，引起了科学界的强烈反响。迄今为止，邓博士和他的研究团队已发表论文200多篇，做出了令人瞩目的贡献，很好地推动了相关研究领域工作的开展。

DOI: 10.1126/sciadv.abq1395

研究背景

乳腺癌是最常见的癌症类型之一。根据世界卫生组织最近的报告，在2020年，新发乳腺癌病例为226万例(占所有新发癌症病例的11.7%)，死亡病例超过68万例(占新发乳腺癌病例的30.3%)。因此，迫切需要降低乳腺癌的发病率，并开发以前未确定的更有效的治疗方法。

乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。显性癌基因突变导致产生过度增殖潜能，破坏正常的生物过程，并启动其他基因改变以触发肿瘤发生。近年来的研究发现了一些癌症驱动基因，包括p53、乳腺癌相关基因1号基因 (BRCA1)、BRCA2、检查点激酶2 (CHK2)和肿瘤蛋白p53结合蛋白1 (53BP1)，并证明了这些基因参与了癌症的发生。

BRCA1在乳腺癌中是一种重要的抑癌基因，通过同源重组途径参与DNA双链断裂修复来维持基因组的稳定。Brca1的缺失损害了DNA损伤修复能力，从而导致DNA损伤积累，导致一些肿瘤抑制因子的失活和一些癌基因的激活，最终促进肿瘤发生。

研究过程

为了确定与Brca1缺乏相关的肿瘤发生机制，研究团队先前在小鼠中对Brca1进行乳腺特异性破坏。结果显示，大约25%的突变小鼠在平均年龄18个月时（在小鼠的生命周期中相对较晚）发生乳腺肿瘤。肿瘤抑制因子p53的缺失显著加速了肿瘤的发生，并伴有大量的基因改变，表明一些额外的因素可能参与了肿瘤的发生和进展。

为了确定可能参与Brca1相关肿瘤发生的潜在因素，研究团队将Brca1突变小鼠与携带p53，p21，ATM，CHK2或53BP1基因靶向破坏的小鼠品系杂交，最终确定了169个候选基因。

在这项新研究中，团队进一步分析了这169个基因列表，发现在列表中排名第四的Cullin-5（Cul5）是最佳候选肿瘤抑制因子，破坏它能够增强Brca1相关的肿瘤发生。由簇规则间隔短回文重复序列（CRISPR）-Cas9介导的平行的全基因组筛选证实了这一结论。

在机制上，研究人员发现，CUL5泛素化腺苷3 '，5 ' -单磷酸腺苷(cAMP)响应结合蛋白1 (CREB1)在常规和应激条件下降解其以抑制肿瘤发生；相反，CUL5缺乏激活CREB1- CCL2，通过诱导肿瘤微环境(TME)的变化导致肿瘤生长。

研究意义

总之，这项新研究建立了一种识别乳腺癌抑癌因子的有效方法，揭示了CUL5缺失条件下肿瘤发生的机制，以及TME变化对肿瘤生长的影响，并为乳腺癌治疗的潜在治疗策略提供了见解。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1395#abstract

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。