坚持11年，纳米药物终获上市！南京大学胡一桥教授团队2022年研究成果集锦！

胡一桥，现为南京大学教授，博士生导师，973首席科学家，国务院政府特殊津贴获得者。在“缓控释及纳米靶向药物”领域从事多年研究工作，主持多项国家、省部级科研项目，包括国家重大科技专项（纳米专项），国家自然科学基金，江苏省支撑计划等。

胡教授带领的团队围绕蛋白纳米核心技术，实验室完成了多项产品的临床前研究，获得国家Ⅰ类，3 类新药临床批件，相关产品进入临床试验或经国家药监局受理。其中，“注射用白蛋白紫杉醇” 纳米制剂于 2021 年获得国家药品监督管理局的注册批件（国药准字：H20213539），适用于转移性乳腺癌等多种肿瘤的治疗。该技术先后获得教育部技术发明一等奖（2017年），国家专利优秀奖及江苏省专利金奖。本品的上市表明我国自主纳米药物大规模制备技术达到了国际先进水平。此外，她所带领的工程中心首创国际领先“单水相”纳米颗粒成形理论与技术，先后 授权国际专利 4 项（美日欧）、中国专利 14 项，并在多家上市企业实现技术产业化。研制的蛋白类生物材料多西他赛纳米药物，作为全新靶向纳米制剂获 国家批准进入临床，用于胰腺癌等肿瘤的治疗，填补了国内外空白。

BioMed科技公众号持续关注并回顾了2022年胡一桥团队在生物材料及其纳米药物领域的研究成果，供大家学习和交流。去年，胡一桥团队在Nature Biomedical Engineering，Advanced Materials，Advanced Science，Biomaterials以及Bioactive Materials等期刊上发表超过9篇工作。内容如下：

【2022科研成果集锦】

1. Nat.Bio.Eng.：用细菌转运抗原可针对肿瘤引起系统免疫应答

由于肿瘤微环境通常是免疫抑制的，放疗或化疗介导的肿瘤抗原释放往往不能充分激活免疫反应。南京大学吴锦慧教授和胡一桥教授等人提出，在放射治疗后，向肿瘤内注射带有可吸附抗原的阳离子聚合物纳米颗粒的基因减毒沙门氏菌菌株可导致肿瘤抗原在肿瘤周围积聚。这一现象可增强抗原和树突状细胞之间的相互作用，导致卵清蛋白特异性树突状细胞大量增加并大幅提升全身抗肿瘤作用，同时也能延长小鼠多种肿瘤模型（包括转移和复发模型）的生存期。由于抗体介导的CD8+T细胞被耗竭以消除其抗肿瘤作用，研究证明了系统性肿瘤消退是由适应性免疫反应引起的。因此，利用鞭毛细菌将肿瘤抗原运输到肿瘤周围以增强树突状细胞的活化，可能为原位癌症疫苗接种开辟新的策略。

参考文献

Systemic immune responses to irradiated tumours via the transport of antigens to the tumour periphery by injected flagellate bacteria.

https://www.nature.com/articles/s41551-021-00834-6

2.Adv. Sci.：“劫持式”自组装策略可在细胞内建立功能纳米材料

纳米药物的靶向递送常常受到体内各种生物活动的阻碍。而在自然界中，病毒可以劫持宿主细胞并利用细胞内转录和翻译生物活动来实现其自身的复制。

受此启发，南京大学吴锦慧教授、胡一桥教授和赵晓智副教授等人建立了一种通过劫持生物活动内源性产物以组装成细胞内功能性纳米颗粒的策略。研究表明，在肿瘤血管破坏治疗后，注射细胞渗透性小分子药物二膦酸盐可以劫持出血产物铁，并在肿瘤浸润巨噬细胞内自组装成类过氧化物酶纳米颗粒。与游离药物不同，生成的细胞间纳米颗粒可以特异性地应激线粒体，导致体外巨噬细胞的免疫激活，并使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从免疫抑制分化为杀瘤细胞，并增加肿瘤深处T细胞的富集。与单独使用血管破坏剂相比，劫持自组装策略可显著抑制肿瘤生长。研究认为，使用二膦酸盐劫持与出血相关的代谢产物铁，在特定细胞内制造功能性纳米颗粒，这可能为药物递送和小分子药物开发开辟新的纳米技术。

参考文献

Hijacking Self-Assembly to Establish Intracellular Functional Nanoparticles.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202203027

3. Adv. Mater.：放疗协同糖酵解途径干预可实现原位肿瘤疫苗接种

目前的研究已经显示，原位肿瘤疫苗接种可可大大增强机体抗肿瘤免疫反应。而免疫原性肿瘤细胞死亡可自发释放大量抗原和佐剂以激活树突状细胞，为建立有效的原位接种提供了极好的机会。

为此，南京大学袁阿虎教授、胡一桥教授和浙江省人民医院连惠波副主任医师等人通过将physicon（Phy，磷酸戊糖途径（PPP）的抑制剂）与层状氢氧化钆（PLGdH）纳米片结合构建了Phy@PLGdH纳米片，以促进放射治疗（RT）诱导的免疫原性细胞死亡（ICD），从而实现有效的原位肿瘤疫苗接种。研究首先观察到片状PLGdH可以表现出优异的X射线沉积和肿瘤穿透性，在体外和体内表现出改善的放疗增敏性。此外，Phy介导的PPP干预可破坏细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和核苷酸稳态，并进一步放大PLGdH致敏的RT介导的氧化应激和DNA损伤，这能够相应地产生有效的ICD并增强受辐照肿瘤细胞的免疫原性。因此Phy@PLGdH敏化的RT成功地启动了强大的CD8+T细胞依赖性抗肿瘤免疫，以加强对原发性和转移性肿瘤的检查点阻断免疫疗法。

参考文献

High-Z-Sensitized Radiotherapy Synergizes with the Intervention of the Pentose Phosphate Pathway for In Situ Tumor Vaccination.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202109726

4. Chem. Eng. J.：藤黄酸/过高热活化化疗可双重强化肿瘤光疗法

通过纳米级药物递送系统将化疗和光疗（包括光动力疗法和光热疗法）结合起来，已被广泛探索以提高癌症的治疗效果。然而，肿瘤细胞中过量表达的抗氧化剂（如谷胱甘肽（GSH））所造成的活性氧（ROS）水平不足和热休克蛋白（HSPs）介导的耐热性是光疗的两个关键障碍。

为了解决这些问题，苏州大学丁大伟教授和南京大学吴锦慧教授等人通过一种简单的方法，开发了一种基于相变材料（PCM）的纳米平台，可共递送紫杉醇（PTX）、IR780和藤黄酸（GA），以实现乳腺癌双重增强光疗协同化疗。基于PCM的纳米颗粒（NP）显示出理想的颗粒尺寸，并可大大提高IR780的光稳定性。PCM赋予NP以高热触发的PTX释放能力，有利于减轻化疗副作用。而在被细胞摄取后，GA可耗尽细胞内GSH并阻断HSP90的过度表达，从而同时增加ROS水平并抑制耐热性，分别提高PDT和PTT的效率。最后，双赋能光疗和PTT激活的低剂量PTX化疗在体外和体内均获得了出色的抗肿瘤性能。总之，通过基于NIR可激活PCM基NP，研究建立了一种利用单一增强子提高双模光疗和低剂量化疗效果的策略，以改善癌症治疗效果并减少副作用。

参考文献

Dually enhanced phototherapy by gambogic acid and hyperthemia-activated chemotherapy for synergistic breast cancer treatment.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722045879?via%3Dihub

5. Biomaterials：铁基纳米配位聚合物可通过阻断二氢叶酸还原酶协同诱导免疫原性铁死亡

铁对于癌细胞的生存是不可或缺的，癌细胞比正常细胞更容易发生铁死亡现象。铁蛋白沉着症有望克服化疗耐药性并诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，这为癌症免疫治疗提供了新的可能性。然而，由于肿瘤微环境中高水平的还原物质，癌细胞中免疫原性铁死亡的概率被大大降低。同时，铁死亡所需的铁元素量对于活体来说也是过量的，这也是有效免疫反应的一大障碍。

南京大学胡一桥教授和丁义涛教授构建了基于铁和甲氨蝶呤的自组装无载体纳米级配位聚合物（MFe-NCPs）。其中，甲氨蝶呤可分别通过抑制二氢叶酸还原酶和减少物质还原，显著增强低剂量铁诱导的免疫原性铁死亡。凭借这一机制，MFe -NCPs可依次促进抗原呈递、免疫激活、T细胞浸润，最终可提高免疫检查点阻断疗法的治疗效果。

参考文献

Iron-based nanoscale coordination polymers synergistically induce immunogenic ferroptosis by blocking dihydrofolate reductase for cancer immunotherapy.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961222003647?via%3Dihub

6.Bioact. Mater.：可实现抗肿瘤免疫作用的光合成微生物

理想的光动力疗法（PDT）应能有效清除原发性肿瘤，并产生强大的免疫记忆效应，以抑制肿瘤复发和转移。然而，受限于乏氧和免疫抑制性的肿瘤微环境，PDT效率普遍比较低下。

针对这些问题，南京大学胡一桥团队吴锦慧教授等人发现小球藻（Chl.）可通过产生氧气来逆转乏氧以增强局部效应，并释放佐剂来逆转免疫抑制微环境，以增强随后的远端效应。因此，在不同的动物模型中均可观察到，Chl.可以增强局部效应和PDT相关的免疫反应。最终，Chl.结合PDT对已建立的原发性肿瘤（抑制率：90%）和远端肿瘤（75%）均能产生高效抗肿瘤作用，同时还能控制肿瘤（100%）复发并缓解转移性肿瘤（90%）。

参考文献

Photosynthetic microorganisms coupled photodynamic therapy for enhanced antitumor immune effect.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X21004916?via%3Dihub

7. Mol. Pharmaceutics综述：基于CD47-SIRPα轴的肿瘤疗法

癌症仍然是人类目前难以克服的主要疾病。当分化簇47（CD47）的表达上调时，肿瘤细胞与巨噬细胞抑制受体信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用，传递“不要吃我”信号，从而避免巨噬细胞吞噬。因此，当CD47-SIRPα轴被抑制时，巨噬细胞的吞噬功能可以恢复，也可以发挥抗肿瘤作用。在本综述中，南京大学胡一桥团队吴锦慧教授等人主要介绍了CD47-SIRPα轴靶向肿瘤治疗的最新进展，包括抗体和融合蛋白、小分子、基因治疗、细胞治疗和药物输送系统，以抑制肿瘤细胞上表达的CD47的功能，促进巨噬细胞吞噬肿瘤。此外，本综述还总结了目前避免贫血的方法，这是CD47-SIRPα抑制的常见副作用，并为临床转化提供了思路。

参考文献

Recent Advances of Tumor Therapy Based on the CD47-SIRPα Axis.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00073

8. Biomater. Sci.：闪烁体基放射催化超氧自由基产生策略可实现长期肿瘤DNA损伤

光催化材料吸收从紫外到近红外范围的光子来引发光催化反应，在各个领域具有广泛的应用前景。然而，高能电离辐射目前还很少参与光催化研究。南京大学邹志刚教授、姚颖方副教授和胡一桥团队吴锦慧教授等人提出了一种基于高能辐射的光催化方法，即“辐射催化”，并制备了具有TiO2涂层的镧系热硅酸盐闪烁体(LnPS@TiO2)作为放射催化材料。这一闪烁体可以有效地将辐射能量转换为紫外线能量，紫外线能量则可以被共振转移到TiO2，以选择性地生成高产量的超氧化物自由基。这种放射催化过程可以显著杀死癌细胞，同时通过抑制DNA自修复过程实现长期DNA损伤。该研究扩大了光催化的能量响应范围，并有望将放射催化扩展到肿瘤治疗领域。

参考文献

Scintillator-based radiocatalytic superoxide radical production for long-term tumor DNA damage.

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/BM/D2BM00101B

【胡一桥教授简介】

胡一桥教授，于南京大学获生物学博士学位，曾先后在荷兰、美国做访问学者，现为南京大学二级教授，博士生导师，国家重点研发计划（973）首席科学家，国务院政府特殊津贴获得者。在“生物材料与纳米生物学”领域从事多年研究工作，主持多项国家、省部级科研项目，包括国家重大科技专项（纳米专项），国家自然科学基金，江苏省支撑计划等。作为通讯作者在Nature Biomedical Engineering, Nature Communication, Advanced Materials等SCI期刊上发表论文，并获得2017年教育部科技发明一等奖、2018年江苏省专利金奖和2020年教育部自然科学一等奖等。首创国际领先的“折叠/解折叠”生物材料纳米组装理论及技术，获得美国、欧洲、日本、中国等国授权专利10余项，相应产品获得国家药监局批准上市。

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来源：高分子科学前沿

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