揭示CSN6介导核苷酸代谢促进结直肠癌的发生发展和化疗耐药

代谢重编程可促进结直肠癌进展和治疗耐药。鉴定结直肠癌代谢的关键调控因子，可为提高治疗效果、减少复发提供新的途径。

2023年1月24日，中山大学方乐堃、李孟鸿及兰平共同通讯在Cancer Research 上在线发表题为“CSN6 Mediates Nucleotide Metabolism to Promote Tumor Development and Chemoresistance in Colorectal Cancer”的研究论文，该研究证明了COP9信号小体亚基CSN6在结直肠癌核苷酸代谢重排中的关键作用。结直肠癌患者样本的转录组学分析揭示了CSN6表达与嘌呤和嘧啶代谢之间的相关性。结肠炎相关结直肠癌模型证实Csn6肠道条件性缺失降低了肿瘤的发展并改变了核苷酸代谢。敲低CSN6增加了结直肠癌细胞在体外和体内的化疗敏感性，这种作用可以通过补充核苷部分逆转。同位素代谢物示踪显示CSN6缺失降低了核苷酸从头合成。

在机制上，CSN6通过增加丝氨酸合成途径中的关键酶PHGDH的表达来上调嘌呤和嘧啶的生物合成。CSN6抑制β - Trcp介导的DDX5多聚泛素化和降解，进而促进DDX5介导的PHGDH mRNA稳定，导致代谢重编程和结直肠癌进展。丁酸盐治疗降低CSN6表达，提高化疗疗效。总之，这些发现揭示了CSN6在结直肠癌中调节核苷酸代谢和化疗敏感性的致癌作用。

结直肠癌是世界范围内第三大常见的癌症类型，也是导致癌症死亡的主要原因。手术是目前早期结直肠癌患者的初始治疗手段，但大多数结直肠癌患者还依赖于化疗。然而，复发及化疗耐药成为限制治疗成功的主要障碍。因此，开发新的分子作为潜在治疗靶点将有助于克服治疗抵抗和延长患者生存期。代谢重编程的失调是癌症特征中的一个关键节点，能够支持肿瘤细胞增殖、转移和对治疗的抵抗。最近的研究强调了核苷酸合成与结直肠癌肿瘤发生之间的串扰。核苷酸的生物合成从丝氨酸-甘氨酸-一碳途径和磷酸戊糖途径产生大部分碳单位，保证了DNA的及时复制，从而促进癌细胞增殖和对化疗的抵抗。结直肠癌最常用的化疗药物5 -氟尿嘧啶( 5-FU )可通过竞争胸苷酸合成酶( TYMS )上d UMP的活性位点，诱导d NTP库失衡，从而抑制d UMP向d TMP 的转化。磷酸甘油酸脱氢酶( PHGDH )是SGOC途径的关键酶，维持嘌呤和嘧啶的从头生物合成。然而，癌症核苷酸生物合成的机制尚不完全清楚，这表明额外的调节因子仍有待探索。

CSN6缺失通过下调PHGDH阻断核苷酸的生物合成，从而抑制结直肠癌的发展和耐药（图源自Cancer Research ）COP9信号小体( CSN )包含8个大小不同的核心亚基，参与许多生理过程，包括泛素化介导的降解、细胞周期、信号转导、DNA损伤和肿瘤发生。先前的研究表明CSN6亚基在不同的癌症类型中高表达，并且在蛋白酶体相关降解中起着至关重要的作用。但由于CSN6全敲除小鼠的胚胎致死性，大部分研究基于细胞系进行。最近，心脏特异性Csn6诱导性敲除( Csn6-iKO )小鼠被首次构建并用于致心律失常性右心室发育不良的研究。CSN6在体内对癌症进展的作用尚不清楚。在该研究中，研究人员通过杂交CSN6条件性敲除小鼠，发现CSN6的缺失阻碍了嘌呤和嘧啶的合成。进一步通过稳定同位素示踪试验以确认CSN6诱导核苷酸从头合成，发现其潜在机制涉及PHGDH的激活，即CSN6通过缓解b - Trcp介导的DEAD ( Asp-Glu-Ala-Asp) box解螺旋酶5 ( DDX5 )多聚泛素化和降解来刺激核苷酸代谢程序，从而提高PHGDH mRNA的稳定性，随后导致较差的癌症存活率。此外，研究人员还发现另一种HDAC抑制剂SAHA的功能与丁酸盐相似，表明丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性负调控CSN6。但需要进一步的研究来阐明丁酸盐介导的CSN6抑制和由此导致的核苷酸代谢障碍的机制。参考信息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2145