安慰剂效应——并不只是“安慰”

多年来，安慰剂在人们的认知中是没有实质治疗效果的无用之药，但随着科学家对安慰剂的研究逐渐深入，以及大量随机对照实验（RCT）的荟萃分析发现，安慰剂带来的效应并不只是安慰，还可能存在实际治疗效果。

安慰剂的英文单词是“Placebo”，根据2010年柳叶刀杂志中安慰剂效应综述里的介绍，Placebo源自拉丁教父St Jerome在翻译圣经时，错误地将“I will walk before the Lord” 译成 “I will please the Lord”[1]，这里Placebo的拉丁文原义是I will please中文含义即“我将愉悦”，也充分契合安慰剂的核心含义。

▌安慰剂中的“悖论”

在前沿的安慰剂研究中，首先是尝试将其相关名词概念的定义阐明清楚。医学研究中很早就通过随机对照试验来控制或对比安慰剂的作用，为什么前沿学者还在关注定义的区分？

“安慰剂”是指没有药效、也没有毒副作用的物质，如淀粉、生理盐水等。是一种“惰性”物质，并不会引起某种或好或坏的效果。而“安慰剂效应”则是指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。 从定义中可以看出存在一些矛盾，即安慰剂效应并不是由安慰剂产生的，甚至安慰剂和效应两个词语本身可能就存在一定语义矛盾。因此，在未出现更好的术语去描述这一定义之前，安慰剂效应目前仍旧是主流文献中常用术语。

如前文所述，安慰剂相关定义一直难以清晰，但学界一直在努力完善相关定义，跨学科安慰剂研究学会将“安慰剂效应”定义为安慰剂物质本身给患者预期的神经生物学和心理机制带来的变化，而“安慰剂反应”是指因给予非积极治疗而导致的所有健康变化，包括向疾病的平均和自然病程的回归 [2] 。简单来说，安慰剂反应（又称“背景效应”）是包含安慰剂效应的更大的概念，偏向于整个治疗活动，而安慰剂效应则更关注于具体的安慰剂药物。

了解定义的细致差别，可以方便我们去理解为什么有时在随机对照试验中的治疗效果与临床中实际患者总体治疗效果会存在差异，学术上称之为“疗效悖论”，这方面原因可能主要是忽略了安慰剂反应 [3] 。

安慰剂效应和安慰剂反应相对于积极治疗的预估贡献示意图[5]

▌试验药总疗效一半可归功于安慰剂反应？

在随机对照的临床试验中，一般通过直接比较实验干预组与安慰剂组之间的差异来表明积极治疗的强度（即净获益）。但仅观察这两组之间的差异，安慰剂反应的临床影响（即背景效应）则容易被忽视 [4] 。2021年Trials杂志上发表了一篇荟萃分析，纳入了186项RCT，通过量化背景效应的指标分析，得出一个结论，即总体治疗效果的54%（0.54，95%CI 0.46-0.64）可归因于背景效应，对于盲法结局评估者和隐性分配的试验，背景效应较高。而背景效应似乎与安慰剂效应、较低的平均年龄和女性比例成正比地增加 [5] 。不管研究结论的局限性多大，偏倚因素是否考虑周全，近几年来有关安慰剂反应在RCT中具体的影响研究越来越多，也越来越值得引起重视。

无论是在严谨的临床试验设计和结果报告中，还是临床实践中的患者护理，从伦理角度上，最大化的患者的健康获益是尤为重要的，要尽可能考虑安慰剂反应的相关促进因素（如患者的主观期望、医患之间的信息选择、盲态和隐性分配等），这些措施对患者存在潜在的益处。

总体来说，安慰剂的效应根据不同的症状起到的效果可能不一样，主观检查如疼痛、疲劳等效应明显，而客观检查如血生化等指标则可能毫无作用。毕竟安慰剂效应可能主要还是通过心理因素以及存在限制效果的神经内分泌机制去影响患者的临床表现。

▌“量化”认知“安慰剂”效果的意义

综上，在医学研究中，需要科学认识药物中的安慰剂效应，尽可能区分药物的主要疗效是靠真正效果还是安慰效果，最好能量化出背景效应在其中起效的比例。一些药理作用机制不明，未经国家认证的民间“灵药”，可能其效果大多来源于安慰剂效应，而非药物本身的实质效果。所以一个真正的好药，需要经受种种严谨的RCT考验，用数据说话。

参考文献：

1. Finniss DG. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet. 2010 Feb 20; 375(9715): 686-95.

2. Evers AWM. Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother Psychosom. 2018; 87(4): 204-210.

3. Walach H. The efficacy paradox in randomized controlled trials of CAM and elsewhere: beware of the placebo trap. J Altern Complement Med. 2001 Jun; 7(3): 213-8.

4. Zhang W. Efficacy paradox and proportional contextual effect (PCE). Clin Immunol. 2018 Jan; 186: 82-86.

5. Hafliðadóttir SH. Placebo response and effect in randomized clinical trials: meta-research with focus on contextual effects. Trials. 2021 Jul 26; 22(1): 493.