上海
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作者：Mia
导读：迄今为止，大多数研究都将化疗诱导的焦亡与一种叫做gasdermin E的蛋白联系起来。最近，一轮新的研究深入探索了焦亡的过程，发现了触发这种形式的程序性细胞死亡的新分子途径。
近日，俄亥俄州凯斯西储大学医学院的研究人员在Science子刊Science Signaling上发表了题为“Gasdermins and pannexin-1 mediate pathways of chemotherapy-induced cell lysis in hematopoietic malignancies”的研究。该研究扩大了参与细胞焦亡的蛋白质途径的潜在数量，并提示未来可能会发现其他途径，从而为癌症治疗中的焦亡提供了新的线索。
DOI: 10.1126/scisignal.abl6781
研究背景
01
细胞凋亡与细胞焦亡同为细胞程序性死亡。细胞凋亡是在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制控制，按照自身程序主动性、生理性的死亡过程。而细胞焦亡的过程主要涉及癌细胞的炎症性和坏死性细胞死亡形式。在化疗过程中，细胞凋亡可转变为焦亡。对于化疗患者来说，细胞凋亡不仅会转化为焦亡，这个过程还可以帮助激活免疫系统。焦亡的启动和免疫系统的激活都是通过特定的蛋白质途径介导的。
迄今为止，大多数研究都将化疗诱导的焦亡与一种叫做gasdermin E的蛋白联系起来。然而，一轮新的研究深入探索了焦亡的过程，发现了触发这种程序性细胞死亡的新分子途径。
触发细胞焦亡的新分子途径
02
这项新研究的作者Bowen Zhou表示，在对化疗的反应中，凋亡细胞死亡的诱导可以转化为一种称为焦亡的溶解性细胞死亡。研究团队认为，要想化疗产生效果，其必须触发导致细胞死亡的生物途径。研究团队对急性髓系白血病患者的血液和骨髓活检进行了分析。他们发现，焦亡是由gasdermins介导的程序性坏死细胞死亡机制。caspase-1在炎症条件下激活gasdermin D，而caspase-3在细胞凋亡条件下激活gasdermin E，这些途径是分开的。然而，它们是使细胞焦亡的完整的看门人网络的一部分。
研究人员还观察到，gasdermin D是培养的血细胞对阿霉素和依托泊苷(两种常见的造血恶性肿瘤化疗)反应的主要焦亡介质。在治疗后，Pannexin 1 (PANX1)被细胞凋亡启动刺激，增加了膜的通透性，诱导K外排驱动的NLRP3炎症小体和gasdermin D的激活。然而，当以较高量存在时，PANX1或gasdermin D也可能是化疗诱导的焦亡的主要介质。
此外，研究人员还利用来自患者的急性髓系白血病中最丰富的成孔蛋白预测了化疗响应的细胞死亡途径。研究得出结论，这种相互连接的网络是一种将细胞凋亡转化为焦亡的多步开关，可以在临床上通过滴定来调节患者抗肿瘤免疫或肿瘤溶解综合征的细胞死亡。
研究意义
03
研究通过揭示癌细胞死亡的多种途径，为焦亡途径提供了新的见解。尽管高丰度的gasdermin E具有主导作用，但人骨髓细胞中向焦亡的转化可以通过跨膜蛋白pannexin-1独立介导。
Zhou总结道，下一步的研究将致力于剖析成孔蛋白的作用，包括那些在血液病和其他恶性肿瘤中尚未涉及的部分，以定制适当的治疗策略。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abl6781
https://medicalxpress.com/news/2023-01-cancer-cells-die-scientists-explore.html
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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