Chin. J. Chem.：张万斌教授团队Li/Li协同催化不对称合成抗结核特新药TBAJ-876

导读

上海交通大学张万斌教授团队在比尔及梅琳达·盖茨基金会的连续资助下，在实现贝达喹啉工业化路线不对称合成的基础上，开发了新的Li/Li协同催化体系，首次攻克了抗结核新药TBAJ-876不对称合成的难题。该协同催化体系以金属锂为中心，分别控制了反应的亲核试剂和亲电试剂，实现了TBAJ-876的高效不对称合成。作者进一步采用DFT计算和7Li-NMR分析对反应机理进行了详细的验证。该方法成功实现了5g规模的放大，同时，受比尔及梅琳达·盖茨基金会资助，已经由相关合作公司完成连续流的工艺开发，显示了良好的工业化前景。文章链接DOI: 10.1002/cjoc.202200817

正文

结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的一种传染性疾病，已经成为全球公共安全领域的一项严重威胁，由于治疗周期长，病人依从性差，不规则用药导致了耐药结核病的出现，给结核病的治疗带来了前所未有的挑战。作为近50年来第一个新型抗结核药物，贝达喹啉（Bedaquiline）于2012年获FDA批准上市，给广大耐药结核患者带来了福音。然而，由于近两年全球新冠疫情爆发导致抗肺结核工作进入停滞甚至倒退的困境，此外，相关研究人员已经在南非地区发现了贝达喹啉耐药的患者。基于此，科学家们在开发抗肺结核新药方面进行了大量的研究，最终，非营利性药物研发组织结核病联盟(TB Alliance)于2017年报道了一种贝达喹啉的类似物TBAJ-876，该药物具有同等的抗结核效率和更低的毒性。和贝达喹啉一样，TBAJ-876分子也包括两个连续的手性中心且只有非优势的（R,S）构型作为有效药用。张万斌教授团队在比尔及梅琳达·盖茨基金会资助下，不久前已经攻克了不对称合成贝达喹啉的难题（Sci. China Chem. 2022, 65, 1968），与贝达喹啉相比，TBAJ-876相应的合成原料中增加了一个含有三个甲氧基的吡啶环，比母体的吡啶环更容易与金属离子配位。因此，所得碳负离子中间体的配位方式更为复杂，可能与贝达喹啉的配位方式完全不同。所以找到合适的催化模型来实现TBAJ-876的不对称合成更具挑战性。下载安装化学加APP，第一时间看到更多精彩。

上海交通张万斌教授团队长期致力于双金属协同催化体系的开发及相关的立体发散性合成研究。他们通过两种不同的催化剂分别活化亲核试剂和亲电试剂，精准地控制化学键的形成，发展了一系列双金属协同催化体系并成功地应用于不同手性骨架的立体发散性合成中（代表性工作：JACS2016, 138, 11093；JACS2018, 140, 2080; JACS2020, 142, 8097; CCS Chem.2021, 3, 1933; JACS2021, 143, 12622; ACIE2021, 60, 24941; ACIE2022, 61, e202203448; ACIE2023, 62, e202218146; Review: ACIE2022, 61, e202210086.）。

此外，他们在金属催化不对称氢化反应中，首次发现催化剂与底物之间会形成一些不同于共价作用的弱相互作用。类似于生物体内的酶催化反应中的弱相互作用，这些金属-底物弱相互作用可以有效降低催化反应的活化能并减少副反应的发生。通过该策略，他们成功实现了多例具有挑战性的不对称催化氢化研究工作（代表性工作：ACIE 2013, 52, 11632; ACIE2016, 55, 8444; ACIE2019, 58, 7329; ACIE 2019, 58, 11505; ACIE2019, 58, 15767; ACIE2020, 59, 5371; ACIE2021, 60, 16989; Nat. Sci., 2021, e10021; Nat. Chem.2022, 14, 920; ACIE 2023, 62, e202214990.）。

受到上述两类催化策略在工业化路线不对称合成贝达喹啉中的成功应用的启发，该团队在比尔及梅琳达·盖茨基金会连续资助下，设计了一种全新的锂/锂协同催化体系，首次实现了TBAJ-876高效不对称合成，该方法由比尔及梅琳达·盖茨基金会资助，已经由相关公司成功应用于连续流工艺的开发，计划用于临床三期试验用药品的生产及将来市售原料药的工业化生产。

作者首先对该反应的性质进行了详细的研究，从机理入手进行双金属协同催化体系的建立。根据DFT计算结果，去质子化TBAJ-876的相对自由能随着新形成的C-C键的缩短而增加。这意味着原料1在被碱拔完氢以后和原料2是相互排斥的，也就是说在碱性环境中，从热力学方面考虑，1和2是不可能发生加成反应的（图1a）。加入Li+以后，该加成反应的吉布斯自由能变为-18.67 kcal/mol（图1b），预示着Li+具有稳定去质子化的产物3a的功能。因此，作者决定以金属锂为中心金属进行双金属体系的建立来解决该化合物的不对称合成。

作者首先以LDA为碱，THF为溶剂，对不同配体进行考察，发现筛选的手性配体中，

图1 TBAJ-876不对称合成反应性质研究

只有二醚配体L2可以使反应有52:48的er。此时作者考虑到THF也具有很强的配位能力，可能会占据Li+周围的配位点，同时1和2自身也带有多个配位基团，导致配体配位不充分，因此作者以L2为手性配体对不同的非极性溶剂进行了筛选，发现在甲苯中，反应的收率和选择性都有了提升。此时，作者认为在甲苯中，LDA有可能作为路易斯酸去活化亲电试剂。然后设计了Li+四配位的双金属协同催化体系。该双金属体系一部分控制亲核试剂，一部分控制亲电试剂。在这种情况下，由于亲电试剂自身带了两个配位基团，LDA占据了一个配位点，双齿的手性二醚配体L2只能与亲核部分的锂离子配位。在BDQ的配位模型中，金属锂只能和喹啉环上的N原子配位，但是TBAJ-876的合成原料多了一个带有三个甲氧基的吡啶环。根据共振理论，TBAJ-876吡啶环上的N原子更容易捕获Li+，而且负电荷是离域在整个喹啉环上的，所以作者提出了亲核试剂上可能存在的两个配位模型（图2，4和5），以及在亲电试剂上可能存在的配位模型6。

图2 双金属协同体系中亲核试剂和亲电试剂可能的配位模型

图3 双金属协同催化体系的建立

根据提出的模型，作者希望通过不同的手性单齿配体来替代二异丙胺（图2，7），增大亲电试剂的手性环境，从而得到双手性金属协同催化体系，进而提高反应的选择性。在筛选了一系列手性配体以后并没有得到期望中的结果，作者继续筛选各种非手性配体，惊喜的是TMP（L13）给出了不错的结果（90% yield， 1:1.1 dr, 85:15 er）。根据几种非手性配体对反应结果的影响，作者还采用轨道权重f+函数（OW f+）证明了结果的合理性（图3a）。同时提出了合理的双金属协同体系模型（图3b），确认了亲电试剂部分金属锂的配位模式应该是三配位。根据建立的双金属体系，作者又进一步对反应条件进行了优化，反应收率可高达95%，1.1:1 dr, 88:12 er。作者还对该方案进行了5克规模的反应，取得了优异的结果，显示出了工业化前景。

根据实验结果，作者提出了可能的Li/Li协同催化的反应机理（图4a），并用DFT计算进行了验证（图4b）。在甲苯中，催化量的锂盐10活化亲电试剂2形成配合物11，1和等当量的10发生酸碱反应以后和L2与锂一起配位形成四配位的络合物13。13的结构通过MALDI-TOF-MS分析得到了验证。接着13和11发生加成反应通过过渡态TS-1形成16。接下来，络合物17通过一个配体和Li+的交换过程形成，释放出一个Li+（16中的蓝色标记）和一个DHTMP（去质子的TMP，16中的紫色标记），形成催化物种10开启下一个循环。17的结构同样通过MALDI-TOF-MS分析得到了验证。反应经H+淬灭以后得到了目标产物3。

如图4b显示，DFT计算验证了上述催化循环的发生。13和11经过渡态TS-1a和TS-1b发生以后，形成了一对非对映异构体16a和16b。由于TS-1a的能量（8.17 kcal/mol）低

图4 可能的反应机理

于TS-1b（9.08 kcal/mol），因此(R,S)-16a（0.93 kcal/mol）是主要的中间体，而16b（2.17 kcal/mol）是次要的。接下来配体和锂交换过程发生，由于负电荷从亲核试剂转移到亲电试剂，其亲核性变弱，因此，16a蓝色的部分释放出Li+，红色的部分释放出DHTMP，形成了17。这是一个16a中远端分离离子对的去极化过程，因此这个交换过程高度放热（-5.78 kcal/mol）。释放的Li+和DHTMP结合形成催化物种10进行下一个循环。两个循环之间的能量差（-4.85 kcal/mol）证明了10作为催化物种的合理性。

作者还采用DFT计算证明了分子间的弱相互作用在该反应中的作用（图5）。比如底物1和配体L13主要是CH‧‧‧CH相互作用，配体L2和配体L13主要是CH‧‧‧O相互作用。此外，作者采用7Li核磁的分析方法更进一步研究了该双金属体系的作用机制（图6）。在7Li-

图5 亲核试剂和亲电试在TS-1a中显示出的弱相互作用

图6 -30 oC时反应体系在甲苯-d8中的7Li NMR图谱

NMR图谱中，丁基锂和10的化学位移分别为0.802 ppm（i）和2.385 ppm（ii）。当1和10反应以后，一个新的锂信号（0.821 ppm）被认为是中间19的信号峰，和10的锂信号峰相比，化学位移向高场移动，这是由N负离子和TMP的N给Li+提供电子引起的。在两个配体和丁基锂的反应混合物的图谱中，2.094 ppm (iv)的信号峰被认为是20所有。最后，在整个反应体系的锂谱中，两个尖锐的信号峰0.551和-0.372 ppm (v)被归属为一对非对映异构体13和13′，其手性中心来自于手性配体L2和N-Li键形成的轴手性，但轴向N-Li键由于配位解离平衡而不固定，因此具有一对信号峰。综上，这些结果证明了亲核试剂与手性配体L2的配位方式，解释了对映选择性的起源。

总结

上海交通大学张万斌教授团队在实现贝达喹啉工业化路线不对称合成的基础上，开发了新的Li/Li协同催化体系，首次攻克了抗结核新药TBAJ-876不对称合成的难题，实现了该药物分子的高效不对称合成。作者进一步采用DFT计算和7Li-NMR分析对反应机理进行了详细的验证。同时，受比尔及梅琳达·盖茨基金会资助，已经由相关合作公司应用于连续流的工艺开发中，显示了良好的工业化前景。这一成果最近发表在Chin. J. Chem.上，论文第一作者为上海交通大学李静博士后、高峰助理研究员、Tanveer Ahmad博士后、罗亦聪博士生和张振锋研究员，通讯作者为上海交通大学化学化工学院张万斌教授，该项工作主要得到了国家自然科学基金和比尔及梅琳达·盖茨基金会的资助。

张万斌教授简介

张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。

张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Nat. Chem., Nat. Sci., CCS Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文260余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选国家“万人计划”教学名师、中国化学会会士，上海领军人才和上海市优秀学术带头人。曾获上海市自然科学奖一等奖和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖等多项奖励。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cjoc.202200817

张万斌课题组主页：http://wanbin.sjtu.edu.cn/

张万斌教授介绍：https://scce.sjtu.edu.cn/teachers/1430.html