刘健教授：新型ADC药物开创新时局，HER2 low思辨方兴未艾

*仅供医学专业人士阅读参考

HER2低表达能否作为独立亚型，目前的研究进展和诊断难点有哪些？

HER2低表达约占总体乳腺癌的45%-55%[1]，既往由于缺乏针对性治疗手段，而往往被划分到HER2阴性乳腺癌的范畴。直到新型ADC药物T-DXd的问世，凭借其强效抗肿瘤活性，在HER2低表达乳腺癌治疗领域取得了前所未有的治疗突破。尤其是DESTINY-Breast04研究[2]的重磅发布，不仅证实T-DXd能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重获益，并且打破了既往抗HER2治疗仅针对HER2阳性乳腺癌有效的传统认知，正式开启乳腺癌HER2阳性、HER2低表达、HER2阴性三分类新时代，而T-DXd或将成为首个针对HER2低表达人群的标准治疗选择。目前HER2低表达已然是乳腺癌诊疗领域的热点方向，围绕着HER2低表达展开的相关探索也日益丰富，基于上述背景，特邀福建省肿瘤医院刘健教授发表真知灼见，以期传递领域新知，启迪临床思维。

尽管HER2低表达并非全新概念，并且约占总体乳腺癌的45%-55%，但直到新型ADC药物的问世，HER2低表达才逐渐登上乳腺癌诊疗领域的主流舞台，但其能否作为独立的亚型一直是备受关注的话题，本次SABCS大会上就有研究者专门针对该话题进行辩论，请结合相关研究进展谈谈您的观点？

刘健教授：传统意义上，HER2状态在临床上分为阳性（IHC 3+或2+/ISH+）或阴性（IHC 2+/ISH-，IHC 1+或IHC 0），这种分类模式主要依据曲妥珠单抗是否治疗有效。而基于新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的突破性治疗获益，IHC 2+/ISH-和IHC 1+从HER2阴性乳腺癌的范畴被划分出来，至此HER2低表达的定义正式确立。

流行病学数据显示，在HER2低表达乳腺癌中，根据HR状态进行分层，其中80%为Luminal型，15%-20%为TNBC[3]。其中对于Luminal型HER2低表达乳腺癌的生物学特征，到底是由ER还是由HER2信号通路相关基因驱动，至今并没有本质的认识。并且HER2低表达是否影响患者预后其结果不一。总的来说，目前关于HER2低表达能否作为独立的亚型，仍然存在争议。在今年的SABCS大会上，来自Dana-Farber癌症研究所的Sara M. Tolaney教授和来自欧洲肿瘤研究所的Giuseppe Curigliano教授针对该问题进行了激烈的辩论。

Sara M. Tolaney教授持否定观点，主要体现在以下几个方面：

① 没有独特的临床病理学特征

2021年《Lancet Oncol》发表的一项研究通过汇总分析4个前瞻性新辅助治疗临床试验的患者数据（共包括3512例患者，其中2310例HER2阴性患者纳入分析）[4]，旨在比较HER2低表达和HER2 0乳腺癌的临床和病理学特征，结果发现，HER2低表达乳腺癌中包括更多的HR阳性患者，更少的G3患者，且Ki67表达较HER2 0低。2022年SABCS大会公布了Peiffer D等研究者报道的来自国家癌症数据库的分析数据（HER2-11）[5]，也有相同的观察结果。

图1. HER2低表达肿瘤的临床和病理特征不同

此外，来自Dana-Farber癌症研究所、鲁汶大学医院和国家癌症数据库的研究数据均表明，HER2 低表达水平随着ER增加而增加。本次SABCS大会还公布了Viale G等人评估HER2阴性转移性乳腺癌的一项全球、多中心、回顾性研究成果（HER2-15）[6]，发现在转移性背景下，HER2低表达相比HER2 0 的患者人口统计学或临床特征无明显差异。

图2. HER2 低表达水平随着ER增加而增加

并且还有相关研究表明，HER2低表达和HER2 0肿瘤之间临床和病理学特征的差异由ER表达的差异驱动，而不是由HER2低表达状态驱动，因而不足以支持HER2低表达是独立的亚型。

② 与不同预后无关

Peiffer D的这项回顾性队列研究中（HER2-11）[5]，共纳入1,191,389例患者，包括394,937例HER2 0和796,452例HER2低表达，针对HR阳性肿瘤人群的生存分析显示，HER2低表达乳腺癌仅与4期疾病的OS改善相关 (HR=0.96，95%CI 0.92-0.99)。在62,667例接受新辅助化疗的患者中，HER2低状态与较低的pCR率相关（OR=0.88，95%CI 0.84–0.92）。

图3. HER2低表达相比HER2 0的OS获益

Viale G的回顾性研究（HER2-15）表明[6]，无论HR状态如何，HER2低表达与HER2 IHC 0组之间的中位OS以及至首次后续治疗时间均无统计学显著差异，其中在HR阳性转移性乳腺癌亚组中，HER2低表达和HER2 IHC 0组至首次后续治疗的中位时间分别为9.8个月和8个月。

图4. 按照HR状态分层，HER2低表达和HER2 0的预后无差异

此外，既往多项回顾性研究分析了HER2低表达的预后意义，并且当根据不同HR状态分层分析时，大多数研究发现HER2低表达与HER2 0 乳腺癌之间无OS差异。总体而言，目前没有确凿的证据支持HER2低状态是独立的预后因素。

③ 与不同的治疗获益无关

在HER2低表达状态对新辅助治疗疗效的影响方面，4个前瞻性新辅助治疗研究的汇总分析中[4]，观察到HER2低表达肿瘤患者的pCR率显著低于HER2 0肿瘤患者。在HR阳性肿瘤中，同样观察到HER2低表达的pCR率显著低于HER2 0组。但在HR阴性肿瘤中，未观察到不同HER2表达状态组的pCR率差异。研究也未观察到HER2 IHC1 +与HER2 IHC2 +肿瘤之间pCR率的任何差异。

《JAMA Oncol》发表的Tarantino P等评估HER2低表达在早期乳腺癌中预后和生物学意义的研究发现[7]，在接受新辅助化疗的675例患者中，HER2 0肿瘤患者的pCR率更高（26.8% vs. 16.6% ;P =0.002）。但当分别分析HR阳性、ER低、无ER低的HR阳性或TNBC肿瘤患者时，HER2低表达和HER2 0肿瘤之间的pCR率无统计学显著差异。

图5.HER2低表达对新辅助治疗疗效的影响

RxPONDER研究[8]评估了单纯内分泌治疗（ET）或内分泌联合化疗（CET）在II-III期HR+/HER2-乳腺癌中的疗效和安全性，结果表明，在调整复发评分（RS）的绝经前女性中，CET使得HER2低表达 (HR=0.67) 和HER2 0亚组 (HR =0.57) 患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS）在数值上得到改善（相互作用p=0.55）；而在绝经后女性中，CET相比ET为HER2低表达 (HR=0.98) 和HER2 0 (HR=1.12) 亚组患者带来的IDFS获益并无差异（相互作用p=0.57）。并且总体而言，HER2低表达与HER2 0患者在两试验组的治疗获益没有区别。

并且根据本次SABCS大会公布的研究报告显示，在晚期一线接受CDK4/6抑制剂+ET的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，HER2低表达与PFS和OS获益的相关性并不一致。

此外，尽管抗HER2药物并非专门开发用于治疗HER2低表达乳腺癌，但是单克隆抗体、ADC药物和其他新型药物都在HER2低表达乳腺癌治疗领域进行了积极探索，但其治疗获益截然不同，如NSABP B-47研究[9]纳入了IHC 1 +、IHC 2+/ISH-或 IHC 2+/HER2拷贝数< 4.0的乳腺癌患者，结果表明在辅助化疗基础上增加曲妥珠单抗并不能改善患者的IDFS（5年IDFS率：化疗加曲妥珠单抗组为89.8%，单独化疗组为89.2%；P=0.85）。并且不同HER2表达亚组同样没有观察到两组的IDFS获益差异。而DESTINY-Breast04研究却充分验证了新型ADC药物T-DXd能为HER2低表达乳腺癌带来前所未有的治疗突破（无论HR状态如何）。两项研究结果的不同，可能是因为T-DXd的抗肿瘤活性主要取决于高活性载药，并且能够发挥强效旁观者效应，对HER2表达水平的依赖较少。因而与传统抗HER2治疗药物必须通过阻断HER2信号通路发挥抗肿瘤作用的机制不同。这也说明，HER2低表达并非是以致癌驱动因子为特征的新亚型，而是HER2靶向新型ADC药物治疗获益的生物标志物。

④ 无生物学差异（独特性）

为了阐明HER2低表达乳腺癌的临床病理学和分子生物学特征，一项研究收集了3689例HER2阴性乳腺癌患者的回顾性临床病理学和PAM50数据[10]。结果发现：

PAM50内在亚型的分布：

• 相比HER2低表达（3.5%）， HER2 0（5.9%）组中HER2富集（HER2-E）更常见；

• Luminal A（HER2 0为51.8%，HER2 1 +为57.9%，HER2 2 +为60.6%）和Luminal B亚型（HER2 0为34.9%，HER2 1 +为33.1%，HER2 2 +为33.8%），在HR阳性肿瘤中最常见，与HER2低表达状态无关；

• 基底细胞样肿瘤是TNBC的主要亚型（HER2 0为85.2%，HER2 1 +为85.4%，HER2 2 +为78.4%），与HER2低表达状态无关。

图6. 按照HR和HER2低表达状态分层的内在分子亚型

根据HER2表达（HER2低表达和HER2 0）和HR状态的基因表达谱：

• HR状态是HER2低表达乳腺癌潜在生物学特性的关键决定因素；

• 无论HER2 IHC状态如何（即HER2低表达 vs. HER2 0），均发现增殖相关基因（例如，CCNE1、MKI67和EXO1）在TNBC中的表达高于HR阳性肿瘤；

• 相反，与TNBC相比，发现Luminal相关基因（例如ESR1、AR和BCL2）和ERBB2在HR阳性肿瘤中的表达更多，同样与HER2 IHC状态无关。

图7. 按照HR状态分层，HER2低表达和HER2 0的基因组特征

此外，2022年SABCS大会公布的多项研究也表明，HER2低表达肿瘤的基因组特征并无独特性。

⑤ 不具有生物学稳定性或一致性

HER2低表达在当地与中心实验室的检测结果仅中度一致，例如DESTINY-Breast04研究在本次SABCS大会中报道的HER2低表达一致性为78%[11]。上述提及Viale G的回顾性研究（HER2-15）还表明，针对既往HER2 IHC检测结果为HER2阴性转移性乳腺癌的患者，重新评分和历史HER2评分之间的总体一致性为81.3%，其中HER2低表达和HER2 IHC 0样本的一致性分别为87.5%和69.9%。本次SABCS大会报道的T-DXd新辅助治疗HR阳性、HER2低表达早期乳腺癌的TALENT研究中，病理学家在HER2 0和HER2 1+之间评分的一致性为57%。另一项研究将来自15家机构的18名病理学家对从耶鲁大学收集的170例独立活检病例的全组织切片进行了HER2 IHC评价，观察到18位病理医师阅片的IHC 0 和1+一致率仅26%，而IHC 2+和3+的一致率为58%。

图8. HER2低表达在当地与中心实验室的检测结果仅中度一致

多项研究证实HER2低表达从原发灶到转移灶的演变过程中存在不稳定性，例如Tarantino P等人在2022年发表在《European Journal of Cancer》的一项研究中[12]，共纳入232例HER2低表达乳腺癌患者进行分析，结果显示，复发时采集的匹配活检样本显示HER2表达与原发性肿瘤显著不一致，44%的HER2 0原发性肿瘤患者显示复发活检时HER2评分增加，22%的HER2低表达原发性肿瘤患者在疾病复发时则转换为HER2 0。另一项研究针对547例复发性乳腺癌患者进行匹配的原发灶和复发/转移灶HER2水平对比[13]，结果发现，新辅助治疗前后原发灶和转移灶HER2不一致率为38.0%，主要表现为HER2 0转换为HER2低表达 (15%) 和HER2低表达转换为HER2 0 (14%）。

图9. HER2低表达具有不稳定性

不仅如此，PenelopeB研究[14]表明，在1119例匹配新辅助治疗前以及新辅助治疗后有残留病灶的病例中，新辅助治疗前后会导致37%的病例发生HER2低表达和HER2 0状态的相互转换（其中14.4%的患者为HER2 0转换为HER2低表达；22.7%的患者为HER2低表达转化为HER2 0）（HER2-06）。而TALENT研究[15]报告的新辅助治疗前后HER2状态不一致的比例为49%。

图10.新辅助治疗对HER2低表达状态的影响

基于上述证据，Sara M. Tolane教授认为HER2低表达不能作为独立的乳腺癌亚型。

Giuseppe Curigliano教授则认为HER2低表达可以作为一个独立的亚型，他主要从以下3个角度进行了阐述：

① 临床影响：预后，HER2低表达的独特预后

大多数研究发现，无论HR表达状态如何，HER2低表达与HER2 0乳腺癌之间并无OS显著差异。在Denkert C等开展的4个前瞻性新辅助治疗研究汇总分析中[4]，共纳入2310例HER2阴性（包括HER2 0和HER2低表达）乳腺癌患者，其中HR阳性（1148）和HR阴性（1162）各占一半。在HR+/HER2-患者中，包括703例（61.2%）HER2低表达以及445例（38.8%）HER2 0患者；在TNBC患者中，包括395例（34%）HER2低表达以及767例（66%）HER2 0患者。相比HER2 0患者，HER2低表达患者具有更低比例的3级肿瘤和更低的增殖性（Ki67水平更低）。预后方面，HER2低表达肿瘤的DFS和OS均有改善趋势，尤其在HR阴性亚组中。并且在HR阴性、HER2低表达（传统TNBC）亚组中non-pCR患者的DFS和OS也得到改善。总体而言，在这个大型全国队列研究中，HER2低表达与患者生存获益略微改善相关，尤其是在晚期TNBC中（尽管5年OS差异≤2%）。在接受新辅助化疗的HER2低表达患者中观察到pCR小幅下降（绝对下降约3%）。

图11. 4个前瞻性新辅助治疗研究汇总分析

早期乳腺浸润性小叶癌（ILC）的HER2低表达状态也有其独特之处（HER2-14）[16]：

1.与HER2阴性ILC患者相比，HER2低表达ILC患者的DFS更差；

2.相比乳房肿瘤切除术，HER2低表达ILC患者更有可能接受全乳切除；

3.HER2低表达ILC患者更有可能出现PR阳性肿瘤。

② 临床影响：治疗，HER2低表达的独特治疗策略

DESTINY-Breast04研究中，T-DXd能显著改善HER2低表达乳腺癌患者的PFS和OS获益，或将成为首个针对HER2低表达乳腺癌的标准治疗选择，基于该研究也确立了HER2低表达作为新的抗HER2靶向治疗分型的地位。由此说明，HER2低表达是一种临床相关的疾病，并且针对这类患者，目前已有PFS和OS双重获益的特殊治疗选择。

上述Denkert C等人的研究还表明[4]，HER2低表达乳腺癌患者的pCR率相比HER2 0降低，尤其是在HR阳性患者中。Zattarin E等人通过收集6家意大利癌症中心的患者数据[17]，开展了一项回顾性-前瞻性研究（HER2-02），以评估HER2状态（低vs. 0）对接受CDK4/6抑制剂+ET（芳香化酶抑制剂或氟维司群）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存获益的影响。结果表明与HER2 0相比，HER2低表达与PFS和OS更差相关。

图12. HER2低表达肿瘤的pCR率更低，尤其在HR阳性亚组

既往多项研究证实新辅助治疗前后，HER2状态会发生变化。并且有研究表明[18]从HER2低表达转换为HER2 0与显著的生存获益无关。相反，与持续HER2低表达组相比，从新辅助治疗前HER2 0转换为新辅助治疗后HER2低表达的变化与IDFS降低显著相关 （p=0.04）。

新辅助治疗前后HER2低表达乳腺癌的AIMS （Absolute Intrinsic Molecular Subtyping）亚型与生存获益的相关性分析表明，HER2低表达乳腺癌中不同AIMS亚型（lumB/basal/HER2-E vs. lumA/normL；总体p值<0.0001）的IDFS存在显著差异。新辅助治疗后侵袭性AIMS亚型（lumB/basal/HER2E）HER2低表达肿瘤患者的生存率提高，但在侵袭性较低的AIMS亚型 (lumA/normL) 中生存率没有提高（PD4-02）[18]。

图13. 新辅助治疗前后HER2低表达乳腺癌的AIMS亚型与生存获益的相关性分析

由于传统抗HER2靶向药物仅针对HER2阳性乳腺癌治疗有效，过去HER2低表达则因缺乏针对性疗法而被视为HER2阴性乳腺癌。不仅如此，大概在2013年，在乳腺癌中发现HER2激活突变，根据IHC/ISH检测结果，同样被判读为HER2阴性[19]。2004年在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了类似的HER2突变（约2%-4%），并且2022年8月，FDA批准了新型ADC药物T-DXd治疗HER2突变NSCLC的适应症，这意味着肺癌领域迎来了首款ADC药物和抗HER2疗法。有研究表明，HER2突变可以通过增加T-DXd的内化，从而提高其抗肿瘤作用。2%-5%的ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中存在HER2突变同样引起了研究者的思考[19]，HER2突变乳腺癌患者能否从新型ADC药物中获益可能成为未来的探索方向。

③ 分类：独特的生物学和可靠、稳健的检测方法来定义HER2低表达亚型

分析HER2低表达TNBC的分子特征表明[20]：

• 在I-III期TNBC中，HER2低表达与AR表达增加以及与脂肪酸和类固醇激素代谢相关的基因相关；

• 基因表达分析表明，HER2低表达和HER2 0肿瘤对新辅助治疗耐药的驱动因素不同；

• 这种基因表达的差异可以进一步探索，以完善I-III期TNBC患者的新辅助治疗策略。

Bansal R等人的研究中（HER2-12）[21]，通过DNA下一代测序检测突变（NextSeq 592基因组或NovaSeq全外显子组面板），纳入4349例HER2低表达乳腺癌患者，其中包括3403例HR阳性、HER2低表达和946例HR阴性、HER2低表达乳腺癌。观察到HR阴性患者中，HER2低表达肿瘤与TNBC相比，PIK3CA突变率（33.5% vs 16.7%）、TP53突变率（74% vs 86%）存在差异。

图14. HER2低表达乳腺癌的基因组和转录组图谱

Denkert C等人发表在2022年SABCS大会上的一项研究中（PD4-02）[18]，评估了免疫联合化疗新辅助治疗TNBC预测和预后特征的空间和时间异质性，作者使用HTG肿瘤学生物标志物组合识别新辅助治疗前后的差异表达基因，结果发现共有52个基因与新辅助治疗后HER2状态显著相关。

在检测方式方面，不管是新型检测技术的开发，还是人工智能（AI）辅助IHC判读的深入探索，目前都取得了令人鼓舞的研究成果，例如自动定量分析技术、靶向质谱测量、高场非对称波形离子迁移谱 (FAIMS)测定等均展现出较好的应用前景。

Giuseppe Curigliano教授还指出，HER2低表达能否作为一个独立的亚型，在很大程度上取决于“亚型”的定义。因为如果进行严格的定义，即使是经典的HER2阳性乳腺癌也不符合亚型的条件（可以认为HER2扩增只是单个额外的分子事件），具有针对性的疗法才使其成为独立亚型。未来仍需要进一步研究探索HER2低表达作为“单独亚型”的特征。

总体而言，尽管目前HER2低表达能否作为独立的亚型尚不明确，但是随着研究的深入探索，推动着更加严谨的定义体系、更加精准的判读标准的建立，未来HER2低表达成为独立的亚型可谓大势所趋。

既往HER2低表达乳腺癌对传统抗HER2靶向治疗几乎无获益，而往往被归类为HR+/HER2-乳腺癌或者TNBC的范畴，并接受相应治疗。直到新型ADC药物的问世，使得HER2低表达定义得到明确，这类患者也获得了更具针对性疗法的机会，据此，请谈谈新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌治疗领域的研究进展有哪些？并阐述相关研究意义？

刘健教授：既往包括单克隆抗体、小分子TKI以及二代ADC药物并不能改善HER2低表达乳腺癌患者的生存获益。但是相关研究仅为回顾性亚组分析，并没有专门针对HER2低表达患者开展前瞻性探索研究，实际上并不能排除这类药物同样针对HER2低表达乳腺癌治疗有效的可能性。虽然存在遗憾，但是新型ADC药物T-DXd的问世成功开创了HER2低表达乳腺癌能够从抗HER2靶向治疗中获益的新局面。这主要得益于其结构和机制的升级、优化：稳定的四肽可裂解连接子、高达8的药物抗体比（DAR）、独特机制的高活性载药、强效的旁观者效应。这些属性上的优势成就了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的巨大获益，相关研究也成为乳腺癌治疗史上具有里程碑意义的重要进展。

HR阳性、HER2低表达研究进展：

DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌的随机、III期临床研究[2]，共纳入557例HER2低表达乳腺癌患者2:1随机接受T-DXd和研究者选择的化疗（TPC），其中包括88.7%（494/557）的HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者，这部分患者群体中近70%（348/494）为CDK4/6抑制剂经治人群，结果显示，在HR阳性、HER2低表达乳腺癌中，相比TPC组，T-DXd显著延长中位PFS 4.7个月（10.1个月vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95% CI：0.40-0.64；p<0.001）。两组中位OS分别为23.9个月和17.5个月，T-DXd组同样具有显著优势。此外，T-DXd的客观缓解率（ORR）高达52.6%，是TPC组16.3%的3倍之多。

图15. DB04研究PFS、OS（HR+和总人群）

2022年SABCS大会公布的DB04研究亚组分析显示[22]，对于CDK4/6抑制剂经治的HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者，其中位PFS为10.0个月，显著优于化疗组的5.4个月，两组ORR分别为50.6%和13.0%，与HR阳性总体人群显示一致获益趋势。

由于HR阳性、HER2低表达乳腺癌与传统意义上的HR+/HER2-乳腺癌（其中低表达患者占比55%-65%）存在交叉获益人群[3]，诸如Trop-2靶向ADC药物在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗进展也备受关注。TROPiCS-02是一项全球性、多中心、开放标签的临床III期试验，共纳入543例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按照1:1的比例随机分配至SG组或TPC组，2022年ASCO大会公布的数据显示[23]，在ITT人群中，SG组的中位PFS为5.5个月，显著优于TPC组的4.0个月，但是OS没有统计学差异。2022年ESMO大会则公布了该研究第二次期中分析的OS数据[24]，两组的中位OS分别为14.4个月和11.2个月，SG组首次表现出具有统计学意义的治疗优势。此外，两组的ORR分别为21%和14%（p=0.035）。

图16. TROPiCS-02研究PFS、OS

尽管缺乏头对头研究，但横向对比上述研究数据，T-DXd治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌的PFS、OS、ORR获益均在数值上更优。且基于DB04研究成果，NCCN/ASCO指南均已推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌优选治疗。目前在新的乳腺癌治疗格局下，对于HR阳性、HER2低表达不伴内脏危象的晚期乳腺癌患者，接受CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗进展后，在制定后续用药方案时，T-DXd或将成为更加有效的治疗选择。

HR阴性、HER2低表达研究进展：

DESTINY-Breast04研究纳入了11.3%的HR阴性、HER2低表达乳腺癌患者，T-DXd治疗既往接受过1-2线化疗的HR阴性、HER2低表达乳腺癌患者，中位PFS为8.5个月，中位OS达到18.2个月，并且获得较深的疾病缓解，ORR达到50%[2]。

图17. DB04研究PFS、OS（HR-）

HR阴性、HER2低表达乳腺癌约占TNBC的35%[3]，在T-DXd之前，SG治疗TNBC就已公布了研究进展。在随机对照、III期ASCENT研究中，SG治疗既往接受过2-4线化疗的转移性TNBC患者，中位PFS为5.6个月，OS为12.1个月，ORR为35%[25]。亚组分析显示，其疗效不受HER2低表达状态影响，针对HER2低表达转移性TNBC，其中位PFS为6.2个月，中位OS为14个月，ORR为32%[26]。

图18. ASCENT研究PFS、OS、ORR

既往HR阴性、HER2低表达晚期乳腺癌往往归类到TNBC范畴，一线优选化疗或者化疗联合免疫治疗，BRCA突变患者可使用铂类或PARP抑制剂。在≥2线治疗方面，整体获益十分有限，包括SG也只能为患者带来5.6个月的中位PFS获益，中位OS刚好1年，而T-DXd在数值上同样呈现一定优势，中位PFS长达8.5个月，中位OS超过1年半，可作为一线治疗进展后HR阴性、HER2低表达乳腺癌患者的重要选择。

随着HER2低表达在乳腺癌诊疗领域中地位的显著提升，如何精准诊断HER2低表达，并为其制定个体化治疗方案，成为临床以及病理医生的关注重点，相关内容也在本次SABCS大会上多次呈现，请您谈谈HER2低表达诊断存在哪些挑战？

刘健教授：

挑战一：区分IHC 0和IHC 1+

HER2低表达的临床定义本质上取决于检测技术，目前HER2低表达同样采用标准的IHC/ISH检测方法，而最初IHC主要是为了确定HER2阳性状态，并非HER2低表达或者HER2 0，因而基于IHC检测的HER2低表达判读可能存在一些不足（上述研究已经提及，HER2低表达的判读一致性有待提高）。并且既往由于IHC 0和IHC 1+的区分缺乏实际意义，因而不管是临床还是病理医生对其关注度较为缺乏，而随着HER2低表达逐渐登上乳腺癌“主流舞台”，关于如何精准区分IHC 0和IHC 1+也成为当前亟待解决的问题。并且未来，HER2的判读可能不会简单按照IHC 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+区分，而是与ER的判读标准类似，采用百分比表示IHC阳性程度。

挑战二：HER2低表达具有不稳定性

如前所述，HER2低表达在疾病演变过程中并不稳定，存在很强的异质性。这对于病理上，由于原发灶与转移灶中HER2低表达状态存在动态变化，那么仅仅针对原发灶进行取材可能并不能真实反映出实际的HER2表达状态，从而可能让部分患者错失从新型ADC药物中治疗获益的机会（尤其是原发灶判读为HER2 IHC 0的患者）。虽然目前也强调针对复发转移灶或者新辅助治疗后的残余病灶再次进行HER2检测，但是临床实践过程中也会遇到转移灶不可取的情况。

挑战三：HER2低表达下限值

HER2的表达越来越被认为是一个连续谱系，即使是IHC 0的病例中也有相当部分可以存在＜10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的疗效毋庸置疑，并且II期DAISY研究还充分验证了T-DXd在HER2超低表达乳腺癌患者中的治疗获益，这些共同提示有必要明确HER2低表达的下限值，以全面筛选出T-DXd的治疗获益人群。DESTINY-Breast06研究旨在评估T-DXd相比TPC治疗HER2低表达（700例HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-患者）以及超低表达[150例IHC 0-1+（其定义为10%或更少的肿瘤细胞中出现微弱或几乎不可见的膜染色）]乳腺癌患者的疗效和安全性，该研究成果或将为明确HER2低表达下限值提供重要循证依据，并有望推动T-DXd获益人群的精准分层。不仅如此，一旦未来HER2表达状态参考ER判读标准采用百分比表示，HER2低表达下限值也会进一步得到明确。

专家简介

刘健 教授

• 福建省人大常委、民进福建省委副主委

• 福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科行政主任、主任医师、硕导、省保健委专家

• 福建省医学会乳腺病学分会 主任委员

• 福建省医师协会肿瘤内科医师分会 主任委员

• 中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会 副主任委员

• 中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会 副主任委员

• 福建省红十字会大病救助基金监委会 副主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会 常务委员

• 中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会 常务委员

• 《医学参考（乳腺频道）》 常务编委

• 国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组 委员兼秘书

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会 委员

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会 委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺学组 委员

• 中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组 委员

• 《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》

• 《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》

• 《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》 编委

参考文献

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