Sci China life Sci | 河南省农科院罗俊研究员：非编码RNA在马立克病疱疹病毒生命周期和肿瘤生物学中的关键作用

马立克病（MD）是由马立克病病毒（MDV）感染引起的一种重要的家禽免疫抑制病与肿瘤病，每年导致全球家禽养殖业10-20亿美元的直接经济损失。作为毒性最强的致瘤性疱疹病毒之一，MDV在感染宿主鸡中诱导快速发作的T细胞淋巴瘤。MD肿瘤的发生可用疫苗预防，是人类历史上首个高效抗癌疫苗的成功案例，因此MDV感染一直被视为研究病毒诱导肿瘤的良好模型。事实上，我们对肿瘤和病毒之间因果关系的理解，首次来自于另一种禽类α逆转录病毒，即Rous肉瘤病毒（RSV）。作为RNA病毒RSV基因组较小，主要依赖整合入染色体并利用宿主系统诱导肿瘤，相关研究曾多次获得诺贝尔生理与医学奖。与逆转录病毒不同，疱疹病毒基因组庞大且可编码上百个基因，其中一些可作为致癌基因发挥作用。MDV属于α疱疹病毒，但其生物学特性更类似于一些致癌性γ疱疹病毒，如爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）和卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）。长期以来，研究揭示MD肿瘤发生机制一直是病毒学家们关注的焦点。

最近，来自河南省农业科学院|动物免疫学重点实验室|中英禽病国际研究中心的滕蔓、朱志坚、罗俊等人在Science China Life Sciences（IF 10.372、JCR一区/中科院一区、Top期刊）上发表了题为 “Critical Roles of Non-coding RNAs in Lifecycle and Biology of Marek’s Disease Herpesvirus” 的综述文章，系统归纳和总结了非编码RNA基因在MDV生命周期及MD肿瘤发生中发挥的重要作用、分子机制和调控网络。该文首先重点关注了MDV编码的miRNA的发现鉴定、基因组学、动态表达谱、尤其是MDV-1 miRNA作为致瘤基因或肿瘤抑制子在MD肿瘤形成中的关键作用和调控机制；同时还对参与MDV生命周期、发病机制和肿瘤发生的其他非编码RNA（ncRNA）如宿主miRNA、宿主/病毒长链非编码RNA（lincRNA）及环状RNA（circRNA）的功能进行了全面综述；最后对进一步深入研究ncRNA介导的MD发病/致瘤机制的应用前景、技术策略、抗病毒治疗以及新型高效MD疫苗研发等进行了展望。

本世纪前 20 年，科学家们在哺乳动物、脊椎动物、植物甚至病毒中研究发现了一系列新型的调控性 ncRNA ，揭示了一个全新的调控机制和网络，在细胞生长、发育、分化、凋亡、表观遗传和癌症生物学等方面发挥重要功能。令人惊讶的是，对于病毒尤其是那些大基因组的疱疹病毒，已鉴定出数百种病毒编码的 ncRNA ，部分已被证明在病毒生物学中发挥关键作用，为阐明病毒的发病和致癌机制提供了新的视角。

通过该综述，我们可以清晰了解禽类致瘤疱疹病毒不仅编码原癌蛋白Meq，还编码大量ncRNA基因。前者可直接诱导细胞转化，后者则参与调节肿瘤发生。疱疹病毒非常聪明，编码的ncRNA在病毒自我调节、相互制衡和保持稳态过程中，要么作为致癌基因、要么作为肿瘤抑制子或其它调节因子发挥作用，最终促使肿瘤发生或延迟肿瘤快速发作，尽可能为病毒提供更大生存空间。同时，病毒ncRNA还可调节宿主基因及信号通路，而宿主ncRNA也参与对抗病毒，其中一些甚至被病毒劫持利用。与RSV等致癌性RNA病毒相比，ncRNA在MDV生命周期和肿瘤生物学中的作用，可能为我们呈现一个更复杂、有趣和全面的致癌性DNA病毒的致病/致瘤的机制网络。

图1. MDV-1编码的miRNA和基因簇在病毒基因组中的基因座位和分布示意图

图2. 宿主细胞miR-155及其病毒同源物靶向和调节的TGF-β信号通路示意图

图3. 病毒miRNA介导的MDV发病机制和调控网络

河南省农业科学院|动物免疫学重点实验室|中英禽病国际研究中心张改平院士团队的滕蔓副研究员 为该文第一作者，罗俊研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金区域创新发展联合基金重点项目（U 21A20260 ）、河南省自然科学基金（212300410359）、河南省农科院自主创新项目（2022ZC65） 以及英国 BBSRC 牛顿基金联合中心奖“英中禽病研究卓越中心”（ BBS/OS/NW/000007）等项目的资助。目前， 该团队成员正与英国Pirbright研究所开展深度国际合作与学术交流， 重点开展家禽免疫抑制病与肿瘤病的流行病学、病原学、致病机制、诊断技术及新型疫苗研究。