Angew：铜催化酮基衍生的二氢喹唑啉酮的C(sp3)-胺化反应

导读

近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组报道了一种由酮衍生的前芳香族（pro-aromatic）二氢喹唑啉酮的铜催化C(sp3)-胺化反应。其中，该反应是通过芳构化驱动的氧化均裂C-C键断裂生成开壳层配合物的中间体实现的。此外，该反应具有反应条件温和、化学选择性出色、底物范围广泛等特点，并可用于一些活性分子的衍生化实验。文章链接DOI：10.1002/anie.202217386

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

脂肪族胺是药物化学家在优化先导候选药物的药理学性质方面的主要骨架（Scheme 1）。因此，化学家们一直面临着开发温和催化策略的挑战，这些策略可避免有毒试剂的使用。理想情况下，这种现代C(sp3)-N键形成反应应具有广泛的适用性，并且能够对高级底物（advanced substrates）进行官能团化反应，从而作为对经典合成方法如Curtius重排、还原胺化、Mitsunobu反应或烷基卤化物的胺化反应等的补充。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Beckmann重排是酮作为无痕合成子用于构建C(sp3)-N键的潜在的方法（Scheme 2, top left）。然而，由于Beckmann重排在多样性的合成中应用有限，从而不能广泛应用于现代药物化学的研究中。Ruben Martin课题组认为，如果这种方法可以变得温和、催化和位点选择性，那么在从含酮的高级中间体制备脂族胺时，它将代表逆向合成分析中的一种新型策略。尽管在过渡金属催化的C-C键活化方面已取得了出色的进展，但对于催化酮C-C的断裂构建C(sp3)-N键的通用策略仍有待开发，即使在使用导向基团（DG）或高张力的底物（Scheme 2, top right）。Ruben Martin课题组认为，通过将酮转化为前芳香族（PA）类似物（用于引发芳香性驱动的C-C键断裂），可解决上述的问题。虽然化学家们已开发了一些利用二氢吡唑、二氢三唑或二氢喹唑啉酮作为酮衍生PA试剂的优雅的策略，但这些反应仍限于解构或C-C键形成。基于上述的讨论以及Ruben Martin课题组前期研究表明，PA试剂在催化sp3芳基化/烷基化和三氟甲基化反应中具有潜力（Scheme 2, middle），但对于二氢喹唑啉酮是否适用于C(sp3)-N键的构建，仍有待进一步的探索。在净氧化条件下，通过位点选择性均裂C-C键的断裂，这些PA结构可能生成多功能的开壳层中间体。如果开壳层中间体可与Cu催化体系相结合，可实现C(sp3)-N键的构建，从而能够通过酮衍生物直接合成脂肪族胺（Scheme 2, bottom）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以吲唑1a与二氢喹唑啉酮2a（通过环己基甲基酮与2-氨基苯甲酰胺（2-AB）经缩合反应制备）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Cu(MeCN)4PF6作为催化剂，L3作为配体，BzOOtBu作为氧化剂，K3PO4作为添加剂，在苯溶剂中55 oC反应12 h，可以89%的收率得到产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对二氢喹唑啉酮底物2的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，当底物2中含有各种能够生成二级烷基自由基的取代基时，如环烷基与烷基取代基，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3j，收率为48-85%。其次，当底物2中含有各种能够生成一级烷基自由基的取代基时，也与体系兼容，获得相应的产物3k-3s，收率为29-70%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者还对N-亲核试剂的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。研究表明，一系列吲唑、吲哚、吡唑、氮杂吲唑、氮杂吲哚、磺胺、酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苯胺、亚砜亚胺、亚胺衍生物，均可与2a或2d顺利反应，获得相应的产物5a-5y，收率为44-77%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者发现，在优化的条件下，一些活性分子也均可顺利进行烷基化反应，如唑尼沙胺（Zonisamide，6a）、塞来昔布（Celecoxib，6b）、地拉考昔（Deracoxib，6c）、苯妥英（Phenyltoin，6d）、利鲁唑（Riluzole，6e）、鹅去氧胆酸（Chenodeoxycholic acid，6f）与非布司他（Febuxostat，6g），收率为31-75%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，以环己基甲基酮7a为底物，通过一锅N-烷基化反应，可直接合成产物8a，收率为76%，且无需进行二氢喹唑啉酮中间体2a的分离，进一步证明了反应的实用性（Scheme 6a）。类似的，以7b为底物，可以63%的收率得到产物8b。其次，作者对铜催化胺化反应的机理进行了研究。吲唑1b与含有环丙烷的二氢喹唑啉酮9进行烷基化反应，可生成开环N-烷基化产物10（Scheme 6b, left）以及喹唑啉-4-酮副产物。在吲唑1b与2a的反应体系中加入TEMPO时，反应受到抑制，并以32%的收率得到11（Scheme 6b, right）。这些结果表明，二氢喹唑啉酮骨架的氧化可生成烷基自由基，从而参与了反应。此外，Cu-I在4u与2a的烷基化反应中具有催化活性（Scheme 6c）。根据这一概念，2a和Cu-I的化学计量反应，可以40%的收率得到产物5u。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 7）。首先，原位生成的L2CuI-[N]（12）与tBuOOBz经氧化后，可生成Cu(II)配合物（13）和叔丁氧基自由基。目前，作者认为由tBuOOBz热分解或铜催化生成的叔丁氧基自由基是二氢喹唑啉酮活化的关键物种，可生成烷基自由基（14）。其次，Cu(II)配合物（13）与烷基自由基（14）反应后，生成Cu(III)配合物（15）。最后，Cu(III)配合物（15）经还原消除后，可生成目标产物16。同时，在与适当的N-亲核试剂（1或4）配位时，可实现L2CuI-[N]（12）的再生，从而完成催化循环的过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组报道了一种铜催化N-H键的烷基化反应，涉及一种由酮衍生的前芳香族二氢喹唑啉酮的氧化均裂C-C断裂的过程。同时，该反应具有反应条件温和、化学选择性出色、底物范围广泛等特点，并可用于一些活性分子的衍生化实验。鉴于羰基化合物的普遍存在，该方法不仅为获得C(sp3)-N骨架提供了一个新的切入点，同时也在药物化学研究中构建有价值的取代脂肪胺时，在逆合成分析中也提供了一种新的观点。

文献详情：

Xin-Yang Lv, Roman Abrams, Ruben Martin*. Copper-Catalyzed C(sp3)-Amination of Ketone-Derived Dihydroquinazolinones by Aromatization-Driven C-C Bond Scission. Angew. Chem. Int. Ed.2022, https://doi.org/10.1002/anie.202217386