疫情下“特效药”：备受争议的小分子口服药，被遗忘的新冠抗体药

PREFACE

前言

所谓新冠“特效药”，即抗新冠病毒治疗药物。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》推荐的抗病毒治疗药物包括：Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）、阿兹夫定和单克隆抗体。

新冠小分子口服药Paxlovid由于能够大大降低新冠感染的住院和死亡率，受到高度追捧。不过，Paxlovid一是价格高昂，二是只适用范围窄，只适用于轻度和中度症状并有重症倾向的患者作为早期治疗，不适用于发病超过5天的患者，且用药禁忌多，因此临床价值十分有限。

再看新冠中和抗体，在前几年疫情开始初期，中和抗体颇有疗效，最开始全球和国内研发进度也远超小分子口服药。然而，单克隆抗体对变异株感染的疗效一降再降，面对奥密克戎有效性接近团灭。

这些曾经被寄予厚望的新冠“特效药”们，在当前的实际应用中却褪去了光环。

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Paxlovid哪里不理想？

具体来看，Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）只适用早期治疗的原因在于，在病毒活跃复制的最初几天，使用抗病毒药获益较大。特别是奥密克戎毒株在体内复制时间相对较短，转向重症、出现肺炎等是免疫损伤所致。

Paxlovid的两种成分之一，奈玛特韦，是一种新冠病毒主蛋白酶（3CL蛋白酶）抑制剂。3CL蛋白酶在新冠病毒的RNA复制中具有重要作用，奈玛特韦主要作用于病毒进入宿主细胞后的初始复制阶段，以抑制3CL蛋白酶的活性，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。但如果到了感染后期，病毒数量已经很多了，就很可能起不到很好的作用。

来源：vacep.org

限制Paxlovid适用范围的第二个主要问题是，它容易与其他药物产生交叉不良反应。而这和Paxlovid的另一成分利托那韦有关。

利托那韦跟抑制病毒并没有关系，主要作用就是减缓奈玛特韦在人体内的代谢，延长其有效作用时间；但同时，它也会对多种药物的代谢产生影响。如果患者有相关合并用药，体内药物暴露量增加，可能导致严重、危及生命的不良事件发生。

当前主流的小分子抗病毒药，除了3CL蛋白酶抑制剂，RNA聚合酶抑制剂，包括耳熟能详的Molnupiravir和阿兹夫定，也可精准阻断新冠病毒RNA复制，RNA聚合酶(RdRp)同样也在病毒复制中起到关键作用。

国产第一款新冠口服药，阿兹夫定片，相比于Paxlovid，药物相互作用少、定价低，且可能适用于暴露后/暴露前预防（Paxlovid已被证实不能起到预防新冠感染的作用）。不过对于阿兹夫定我们还在等待更多研究结果的发表。

02

中和抗体为什么跟不上？

自新冠疫情暴发以来，全球有上百种潜在的“抗新冠病毒药物”进入了临床研究，但大多数在临床研究中即告失败，或是随着病毒的变异而被淘汰，如今留下来的仅有寥寥数种，这与新冠病毒的变异特点，以及抗病毒药物的结构和作用机制密不可分。

3CL蛋白酶与RNA聚合酶序列“高度保守”，与S蛋白相比，非药物诱导突变的自然突变发生概率较小，因此小分子口服药具有广谱性，有潜力有效对抗多种新冠变体。

中和抗体针对S蛋白的刺突蛋白受体结合域（RBD）或N末端结构域 (NTD)；而不管是RBD还是NTD，都是高度可变的。这也导致病毒可以通过持续变异，逃避中和抗体反应。

中和抗体和小分子药物的作用位点（图片来源：奇点糕）

奥密克戎的到来，几乎消除或大幅度降低了大多数FDA批准的抗体药物的中和活性。今年年初，由于对抗奥密克戎变异株失效，FDA限制了礼来和再生元的抗体鸡尾酒疗法（bamlanivimab和etesevimab；casirivimab和imdevimab）的使用。

国产中和抗体也受到了病毒变异的挑战。在Paxlovid之前，国家药监局曾在去年12月8日批准了腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗，用于治疗伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年新冠病毒感染患者。该品为中国批准的首个新冠治疗药物。

对于中国当前流行的奥密克戎毒株BA.5，腾盛博药中和抗体效果也出现实质性的下降。不过和当前的疫苗一样，效果降低不等于失效，这款中和抗体对抗奥密克戎突变株还是保持了一定的中和效果。

表1 国内外主要的新冠病毒抗体药物

来源：生物探索

给药方式上，新冠病毒中和抗体来源于新冠感染者恢复期血浆中针对新冠病毒的单克隆抗体，经抗体纯化、结构修饰等步骤制成，因此仅能通过注射给药。小分子抗病毒药物属于人工合成的化合物，可以通过口服、注射等多种途径给药。

SUMMARY

小结

新冠常态化后，随着病毒变异的不断变化，未来势必要经历与海外疫情一样的多轮高峰。鉴于疫情可能持续冲击的情况，疫苗、治疗药物将会成为长期需求。

小分子口服药无惧病毒突变；就当前市场需求而言，新冠小分子药物Paxlovid、阿兹夫定等有望快速放量。

单抗类药物的优势在于用药后起效快，即便是在发病后10天内，也能发挥很好的效果；是小分子口服药（5天内有效）外新冠治疗的有力补充。

如果未来的小分子口服药能够应用于更广泛的人群、中和抗体能够跟上病毒变异的速度，势必能将为新冠疫情的控制带来一定的保障。