强效维持！乌司奴单抗助力CD“肠”治久安

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克罗恩病生物制剂多种多样，临床该如何选择？

克罗恩病（CD）是炎症性肠病的一种，是全球范围内常见的消化道疾病之一，且在中国发病率日益升高[1]。自1998年英夫利西单抗被获批用于治疗CD后，CD治疗便开启了生物制剂时代[1]，诸如单克隆抗体、抗白介素（IL）-12/23单克隆抗体等新型生物制剂不断涌现，为CD治疗带来了新希望。

近年来，随着治疗理念发展的，CD长期管理越来越受重视，2021年更新的STRIDE-II共识将内镜下黏膜愈合、生活质量恢复正常和无残疾作为长期目标[2]。而早期使用生物制剂已被证实更能有效地维持疾病缓解，降低复发率，减少皮质类固醇的使用，防止并发症的发生，减少长期手术，同时提高患者生活质量[3]。那么面对诸多种类的生物制剂，临床中应该如何选择才能为患者带来更好的预后呢？

起效快速不是决定疗效的唯一因素

CD的治疗是一场持久战，在治疗初期，需要“重拳出击”，帮助患者快速控制病情；但在维持缓解期，则更需要马拉松式持久的治疗效果。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种多效的促炎细胞因子，也是肠上皮细胞免疫反应的核心细胞因子，在CD的发展中起关键作用[4]。抗TNF药物能阻断TNF-α，发挥抗炎的作用，增加诱导缓解和维持缓解的疗效[4]，而且起效速度很快。但是抗TNF药物并不能很好地满足临床需求。

一项评价抗TNF药物疗效的真实世界研究显示，在接受标准剂量抗TNF药物治疗后，约24%的患者对药物原发无应答，且更重要的是，经过1年治疗后，既往有效的患者中约35%继发失应答，无论是优化治疗或者提高剂量均是如此[5]。而在中国，这一比例甚至更高。EXPLORE研究的中国患者亚组分析显示，在开始治疗24个月时，大约75%的溃疡性结肠炎（UC）患者和超过50%的CD患者表现出对抗TNF药物应答不充分（疗效欠佳）[6]。

且《IBD蓝皮书：中国炎症性肠病医患认知暨生存质量报告》在对CD患者的调查中显示，患者认为“长期维持疾病处于缓解状态”是CD治疗药物最重要的因素[7]。

此外，CD患者的生物制剂选择需因人而异。合并消化道严重出血或深大溃疡导致腹痛腹泻严重等重度CD患者，应优先选择起效更快速的抗TNF药物，特别是英夫利西单抗[8-11]。而对于合并非炎性狭窄为主的CD患者使用抗TNF药物治疗易进展至肠梗阻，应谨慎使用，而乌司奴单抗可有效阻止此类患者肠道纤维化进展，降低肠梗阻风险，是更合适的治疗方案[12,13]。

强效持久，更大化患者获益

正是由于抗TNF药物快速起效的特点并非适用于所有类型的CD患者，且原发无应答及继发失应答的患者比例较高，临床中在使用这类药物治疗CD过程中可能存在停药或换药情况。因此在选择一线治疗方案时，使用长期疗效佳、治疗持续性长的生物制剂，可能会提高临床应答/缓解率，延长治疗时间，实现长期治疗目标，使患者获益更大化。近年来，随着作用机制的逐渐清晰，临床经验的不断丰富，抗IL-12/23单克隆抗体乌司奴单抗在强效维持方面逐渐显现出优势。

平稳起效，稳定达到疗效高峰

TARGAN 108研究表明，英夫利西单抗可在2周内迅速起效并接近疗效高峰[14]。相比之下，乌司奴单抗的起效更加平稳，用药6~8周接近疗效高峰[15]。一项英夫利西单抗与乌司奴单抗随机对照试验（RCT）研究的事后分析显示，乌司奴单抗与英夫利西单抗在第6周时的临床应答率、临床缓解率无显著差异（图1）[16]。

图1 英夫利西单抗与乌司奴单抗的RCT研究事后分析

SEAVUE是一项乌司奴单抗与阿达木单抗的头对头研究，共纳入386例生物制剂初治的活动性中重度CD患者（220≤CDAI≤450），1:1随机分为乌司奴单抗组(n=191，基线静脉注射6mg/kg，随后每8周皮下注射90mg)和阿达木单抗组(n=195，基线皮下注射160mg，第2周80mg，然后每2周皮下注射40mg)。该研究结果显示，阿达木单抗组在2周内起效稍快，但到第8~16周乌司奴单抗组与阿达木单抗组CD患者临床应答率及临床缓解率均相似（图2）[15]。

图2 SEAVUE研究

上述两项研究显示，虽然乌司奴单抗在2周内起效速度较抗TNF药物稍慢，但在诱导治疗期内可以达到与抗TNF药物相当的疗效高峰。

“厚积薄发”，强效维持助力CD全程管理

RUN-CD试验纳入2017-2020年期间，在44个德国IBD中心接受生物制剂初治的CD患者，旨在评估乌司奴单抗的有效性和安全性。研究结果显示，乌司奴单抗用于一线CD治疗，1年临床缓解率显著优于抗TNF药物（93% vs 71% ，P=0.026）（图3）[17]。提示乌司奴单抗在维持治疗方面优于抗TNF药物。

图3 乌司奴单抗1年临床缓解率显著优于抗TNF药物

SEAVUE研究的结果也佐证了这一结论。SEAVUE研究显示，乌司奴单抗与阿达木单抗在16周临床应答的患者比例相当，而第16周临床应答的CD患者维持治疗至52周，乌司奴单抗临床应答率较阿达木单抗更高（89% vs 78%）（图4）[15]。

图4 16周临床应答的患者，52周持续应答的患者比例

乌司奴单抗显著优于阿达木单抗

药物留存率是指一定时间内保持使用同一种药物的患者比例，它被认为是反映药物整体疗效、安全性以及耐受性的综合指标[18]。一项回顾性、长期队列研究比较了在既往未使用过生物制剂的中重度CD患者中，使用乌司奴单抗或阿达木单抗的药物留存率，结果显示，治疗12个月时，乌司奴单抗的药物留存率较阿达木单抗更高（74% vs 65%）（图5）[19]。提示相较于阿达木单抗，在用药1年后，乌司奴单抗在长期治疗方面具有优势。

图5 乌司奴单抗与阿达木单抗的药物留存率

注：UST 乌司奴单抗；ADA 阿达木单抗

小结

当前CD的治疗已经进入生物制剂的时代。对于生物制剂而言，起效速度并非决定疗效的唯一因素，只有强效且持久，才能给CD患者带来更大的获益。乌司奴单抗起效较快速，且“厚积薄发”，有望成为CD患者疾病管理的一把“利剑”，助力CD患者长期治疗目标的达成。

参考文献

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[17]B Bokemeyer et al. Journal of Crohn's and Colitis, Volume 16, Issue Supplement_1, January 2022, Pages i534–i535

[18]Carretero G,et al. J Dermatolog Trea. 2018, 29(4):334-346.

[19]Pilon D, et al. Abstract presented at: American College of Gastroenterology Annual Scientific Meeting; October 22-27, 2021; Las Vegas, Nevada. Poster P0525.

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