改良型CAR T细胞联合细胞因子可治疗实体瘤

撰文丨我的闺蜜老红帽

CAR （chimeric antigen receptor） T细胞在干预治疗B细胞恶性肿瘤方面取得了瞩目的疗效【1，2】。但是，对于许多实体瘤来说，T细胞疗法的疗效均不算显著【3】，因为这些实体瘤的免疫抑制性微环境阻碍了T细胞浸润、活化以及增殖【4】。主要的肿瘤抑制性机制包括拮抗T细胞受体信号通路和消耗大量炎性因子这两条【5，6，7】。有证据指出，在病灶处注射大量炎性因子有助于重建免疫防御，逆转肿瘤抑制作用【8】，但是，T细胞转输与注射细胞因子（或者组成性表达细胞因子生产元件）联合干预要么毒副作用显著，要么疗效堪忧【9，10，11】。因此，在实体瘤免疫治疗领域，克服抑制性肿瘤微环境的同时，尽量降低毒副作用，仍旧免疫疗法治疗实体瘤的重大难题。

近期，来自美国University of California San Francisco的Wendell A. Lim研究组在Science上发表题为Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors的文章，就CAR T细胞与细胞因子联合干预做了有效改进。

通过炎性因子，比如高水平的IL-2（Interleukin-2）来促进T细胞活性，证实具有抗肿瘤功能。当然，系统性IL-2给药治疗也有可能导致严重的毒副作用，包括毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome）以及终末器官损伤（end-organ dysfunction）等。而细胞自发产生的细胞因子通过迁移至病灶处，具备一定能力缓解毒副作用的能力。

作者在T细胞上构建了肿瘤特异合成性Notch（tumor-specific synthetic Notch，简称synNotch）受体驱动IL-2表达元件。研究通过这种改造，是否可以在有效产生和运输IL-2的同时尽可能降低IL-2的毒性。

作者通过胰腺肿瘤和黑色素瘤模型发现，synNotch的IL-2诱导元件可以有效介导CAR T细胞或者TCR T细胞的肿瘤浸润，因而肿瘤清除水平以及存活率均有显著提升。与系统性给药不同，基于CAR/TCR T细胞的IL-2元件给药在靶向肿瘤病灶的同时，还可以有效降低毒性。

当然，IL-2如何精准迁移至肿瘤病灶处是这一改良疗法至关重要的一环。带有synNotch诱导IL-2元件的CAR T细胞，其疗效要远优于组成性表达IL-2的CAR T细胞（例如NFAT启动子驱动的IL-2表达元件）。另外，作者还发现，带有synNotch诱导IL-2元件的CAR T细胞在表达分泌IL-2时，这些IL-2可以通过类似自分泌的方式作用于分泌它的细胞。

多维度免疫图谱显示，IL-2首先会作用于T细胞，而对其他免疫细胞影响不大。虽然CAR T细胞和宿主自身T细胞大量浸润至肿瘤病灶处，但是只有抗肿瘤的CAR T细胞活化、增殖以及细胞毒性分子标签显著增强，而T细胞耗竭的分子标签明显减弱。

作者猜测，改良方法有效的原因在于，CAR/TCR活化所需的IL-2可能更接近自分泌构象。这一特征可能是CAR/TCR T细胞克服抗肿瘤抑制作用（也就是抑制TCR信号通路以及竞争性消耗炎性细胞因子）的主要原因。改良版T细胞是抗肿瘤先锋般的存在，通过synNotch诱导的IL-2表达分泌，促进T细胞迅速扩增，并且激活和维持CAR/TCR介导的T细胞激活和杀伤作用，从而有效杀伤肿瘤细胞。

synNotch这样的CAR/TCR T细胞改良元件有可能在免疫抑制性实体瘤治疗领域大显身手。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.aba1624

制版人：十一

参考文献

1. S. J. Schuster et al., Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N. Engl. J. Med. 380, 45–56 (2019). doi: 10.1056/NEJMoa1804980; pmid: 30501490

2. N. C. Munshi et al., Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 384, 705–716 (2021). doi: 10.1056/NEJMoa2024850; pmid: 33626253

3. A. R. Haas et al., Phase I Study of Lentiviral-Transduced Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Recognizing Mesothelin in Advanced Solid Cancers. Mol. Ther. 27, 1919–1929 (2019). doi: 10.1016/j.ymthe.2019.07.015; pmid: 31420241

4. S. Mariathasan et al., TGFb attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature 554, 544–548 (2018). doi: 10.1038/nature25501; pmid: 29443960

5. A. Xia, Y. Zhang, J. Xu, T. Yin, X.-J. Lu, T Cell Dysfunction in Cancer Immunity and Immunotherapy. Front. Immunol. 10, 1719 (2019). doi: 10.3389/fimmu.2019.01719; pmid: 31379886

6. A. B. Frey, N. Monu, Signaling defects in anti-tumor T cells. Immunol. Rev. 222, 192–205 (2008). doi: 10.1111/j.1600- 065X.2008.00606.x; pmid: 18364003

7. M. Y. Balkhi, Q. Ma, S. Ahmad, R. P. Junghans, T cell exhaustion and Interleukin 2 downregulation. Cytokine 71, 339–347 (2015). doi: 10.1016/j.cyto.2014.11.024; pmid: 25516298

8. L. Tang et al., Enhancing T cell therapy through TCR-signaling- responsive nanoparticle drug delivery. Nat. Biotechnol. 36, 707–716 (2018). doi: 10.1038/nbt.4181; pmid: 29985479

9. L. Zhang et al., Tumor-infiltrating lymphocytes genetically engineered with an inducible gene encoding interleukin-12 for the immunotherapy of metastatic melanoma. Clin. Cancer Res. 21, 2278–2288 (2015). doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2085; pmid: 25695689

10. M. B. Atkins et al., High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: Analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J. Clin. Oncol. 17, 2105–2116 (1999). doi: 10.1200/JCO.1999.17.7.2105; pmid: 10561265

11. Q. Zhang et al., A human orthogonal IL-2 and IL-2Rb system enhances CAR T cell expansion and antitumor activity in a murine model of leukemia. Sci. Transl. Med. 13, eabg6986 (2021). doi: 10.1126/scitranslmed.abg6986; pmid: 34936380