新冠阳性期间新型降糖药物如何调整，一文读懂！

孙名扬：

北京诺道认知医学科技有限公司合伙人，产品研发总监

国家科技部老年多重用药风险管控重点研发计划知识库构建专家

内分泌专业临床药师、美国药物治疗管理（MTM）药师

日本北里大学药学部访问学者

鉴于糖尿病在全球范围内的流行，影响超过4.5亿人且仍在上升， 新冠病毒的肆虐对极其庞大的脆弱人群构成严重威胁。基于相关研究，无论降糖活性如何，DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等）和 GLP-1 受体激动剂（利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、等）可能对新冠感染期间病毒进入和炎性细胞因子过度生成的调节具有有利影响，尽管目前的证据有限且并不明确。相反，(卡格列净、达格列净和恩格列净等)可能会增加重度胰岛素缺乏患者发生与新冠感染相关的酮症酸中毒失代偿的可能性。考虑到这些新型降糖药物在糖尿病管理中越来越多的应用，在新冠大流行时他们对临床预后的潜在益处和危害值得关注和思考。

借助灵犀医疗EviMed循证医学洞察系统，我们对与新型降糖药物在新冠大流行期间对糖尿病脆弱患者的风险与获益及调整策略有关的证据进行高效筛选，试图能给予临床专家决策支持。

根据现有证据，预计新冠病毒感染后糖尿病患者的疾病严重程度增加，因呼吸衰竭和多器官功能障碍入住重症监护室的风险增加。与未接受 ICU 治疗的患者相比，重症患者中有基础糖尿病的比例更高，预计更多的是2型糖尿病【1】。

1.DPP-4抑制剂

二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂，也称为列汀类药物，是一类相对较新的口服降糖药，可 阻断远端肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的失活，从而积极影响血糖控制并将低血糖风险降至最低。

DPP4（以前称为T细胞抗原CD26）在淋巴细胞和脂肪细胞以及许多其他细胞类型（包 括内皮细胞和上皮细胞）中大量表达，在调节葡萄糖稳态和炎症反应中发挥关键作用。

新冠病毒刺突糖蛋白的S1结构域与宿主受体蛋白DPP-4相互作用的观察结果提出了一个假设，即该病毒除了已充分证实的血管紧张素转换酶-2（ACE-2）外，还可能使用DPP-4作为潜在的功能性受体进入宿主【2】。

ACE-2可将血管紧张素II（ANGII）转换成组织破坏能力较弱的七肽血管紧张素1–7（Ang1-7），是降低肾素-血管紧张素系统（RAS）活性的重要调节因子。在感染进展期间，新冠病毒降低ACE-2的活性和表达，导致ANGII的增多，可引起血管收缩，血压升高，也能导致动脉粥样硬化、心肾损伤和炎症反应等（有报道称，新冠感染死亡病例中合并有高血压比例达60.9%），同时ANGII活性失衡是肺和其他器官出现重度新冠表现的关键驱动因素（曾有回顾性研究发现，院内持续给予脂溶性的培哚普利等血管紧张素转化酶-1（ACE-1）抑制剂（常用降压药，可降低ANGII水平）有助于降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率【3】。DPP-4抑制剂可干扰RAS系统并降低ANGII水平，从药理学角度来说其可能存在保留预防和/或减轻新冠临床过程的潜力且在动物试验中显示可以避免或者减轻肺部炎症，但在实际临床中有待更多证实。

2.SGLT-2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2) 抑制剂，以胰岛素非依赖性方式抑制肾葡萄糖重吸收并增强尿糖排泄，获批时间相比于其他降糖药物要更晚，总体安全性较好，在国内应用也十分广泛，但可能增加泌尿生殖系统感染和血容量不足，其极为罕见的糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 的特殊风险也需要引起关注。DKA是一种可能危及生命的糖尿病代谢性并发症，可能由绝对或相对胰岛素缺乏引起，通常表现为高血糖（> 13.9mmol/L，通常为19-44mmol/L）、酮症（血浆β-羟丁酸显著升高）和酸中毒 (pH < 7.3)。当与 SGLT-2 抑制相关时，DKA可能更具有欺骗 性，表现为“血糖正常”(< 13.9mmol/L)，源于该药造成的尿葡萄糖损失。

新冠感染可能增加胰岛素需求，引起发热、恶心和厌食，随后出现高酮血症，在恶性循环中加重胃肠道感染症状。在接受 SGLT2 抑制剂的易感糖尿病患者中，持续糖尿导致的血容量不足可进一步加重 DKA 代谢失代偿（高血糖或血糖正常）。在出现病毒感染的初始症状时，1型糖尿病患者或需要胰岛素治疗的重度β细胞功能不全的长期2型糖尿病患者应暂时停用 SGLT-2 抑制剂，联系医生，加强监测血酮，并及时调整胰岛素剂量，某些时候需要接受短效胰岛素补充推注以及补充液体和碳水化合物。通过这些措施可以一定程度预防新冠相关DKA的完全发作。然而， SGLT-2抑制剂治疗的药理作用可能持续超过消除的几个半衰期，即使在停用 SGLT2 抑制剂后，一些患者仍需要住院治疗DKA，糖尿和酮血症持续长达9-10天【4】。普通不依赖胰岛素的2型糖尿病患者可以暂时不停用SGLT-2抑制剂，但需密切关注可能出现的恶心、腹痛、口渴、尿频、呼吸急促且有水果香味等情况，加强血糖监测的同时也推荐测量血酮。

3.GLP1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，也称为肠促胰岛素类似物，提供外源性GLP- 1，类似于内源性肠促胰岛素，通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延迟胃排空和增加餐后饱腹感改善葡萄糖稳态。通过提供额外的体重减轻获益，GLP-受体激动剂作为生活方式干预和二甲双胍的辅助治疗，在肥胖和2型糖尿病控制不佳患者中得到了广泛应用（司美格鲁肽甚至已经被网红化成为减肥神药），其对心血管的保护作用也已经被相关临床实验证实。

在动物研究中，GLP1 RA利拉鲁肽与ACE-2上调相关，ACE-2可干扰炎症和纤维化过程。尽管仍未得到明确临床证据的支持，但 GLP1受体激动剂诱导的 ACE-2 上调可改善 新冠感染期间的肺损伤，拮抗作为感染进展标志的ACE-2 表达水平的降低【5】。

另一方面，病毒能够利用ACE-2进入宿主靶细胞，因此推测在 ACE2 过度向上调节的情况下，新冠感染的易感性增加。2020年3月11日《柳叶刀》发布的《Are Patients With Hypertension and Diabetes Mellitus at Increased Risk for COVID-19 Infection？》显示，高血压、糖尿病患者较其他人新冠感染风险高，重症风险高，推测是因为新冠病毒通过细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合并侵入感染，而很多慢病常用药如高血压糖尿病患者长期接受的 ACE抑制剂（普利类）和/或 ANGII 受体拮抗剂(沙坦类)、GLP1受体激动剂或两者联合治疗，都可增加ACE-2表达水平，因此这些慢病患者更容易重症感染。但迄今为止，尚未提出关于这些药物使用与新冠严重程度之间相关性的可靠的临床流行病学研究，治疗诱导的靶组织 ACE2 过度调节是否会导致感染风险增加，或其肺保护活性是否会占上风的问题尚待解决。因此，欧洲心脏病学会高血压理事会等权威机构都阐明应继续使用相关药物，并根据之前制定的指南开具处方，且尚未出现关于在新冠大流行期间开始和使用GLP-1受体激动剂 的具体建议。

值得关注的是与 GLP-1受体激动剂相关的胃肠道症状的可能性。在接受该药治疗的糖尿病患者中，恶心、呕吐和腹泻的报告率很高。通常，这些胃肠系统表现在治疗的最初几周内出现，在二甲双胍或胰岛素治疗背景下更明显，可能加重外源性 GLP1受体激动剂诱导的胃排空减速。厌食、恶心、呕吐、泄泻、腹痛或不适是新冠病毒感染的常见表现，考虑到食欲不振感觉和饮食能量摄入的持续减弱，使用 GLP-1受体激动剂可能进一步延迟患者恢复，在最脆弱的病例中应谨慎考虑暂时停药。

综上，当糖尿病患者发生新冠病情时，针对用于2型糖尿病管理的新型降糖药物，SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗应根据其自身的临床表现和并发合并症进行谨慎关注，在最脆弱的患者中应停药。相反，尽管并不明确，但一些证据表明 DPP4 抑制剂可能保留预防和/或减轻新冠临床过程的潜力。当这些类型的治疗需要停药时，无论患者情况如何，首选的替代药物都是胰岛素。

EviMed循证检索参考文献：

[1] Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X.; et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet 2020,395, 1054–1062.

【2】Vankadari, N.; Wilce, J.A. Emerging WuHan (COVID-19) coronavirus: Glycan shield and structure prediction of spike glycoprotein and its interaction with human CD26. Emerg. Microbes Infect. 2020,9, 601–604.

【3】欧会林,李兰娟. 肾素血管紧张素系统在新发呼吸系统传染病中的研究进展.现代实用医学, 2019, 31(1): 1-3

【4】Wang, K.; Isom, R.T. SGLT2 Inhibitor–Induced Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Case Report. Kidney Med. 2020,2, 218–221.

【5】Romaní-Pérez, M.; Outeiriño-Iglesias, V.; Moya, C.M.; Santisteban, P.; González-Matías, L.C.; Vigo, E.; Mallo, F. Activation of the GLP-1 Receptor by Liraglutide Increases ACE2 Expression, Reversing Right Ventricle Hypertrophy, and Improving the Production of SP-A and SP-B in the Lungs of Type 1 Diabetes Rats.Endocrinology.2015,156, 3559–3569.

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