揭开胶质母细胞瘤致病机制：通过表观遗传破坏抑癌基因p53

胶质母细胞瘤（GBM） ，又称多形性胶质母细胞瘤，是一种生长快速且具有极强侵袭性的恶性肿瘤。据统计数据显示，全球范围胶质母细胞瘤的发病率约为 3.2 / 10 万人，每年新发患者达 25.6 万例。

胶质母细胞瘤的临床症状主要表现为头痛、呕吐、视力下降以及大小便失禁等，严重影响了患者及家庭的生活质量。然而，截至目前医学界尚未发现胶质母细胞瘤的明确致病机制，现阶段仍然缺乏有效临床治疗手段，胶质母细胞瘤患者的中位生存期仅为 12-14 个月，5 年生存率不到 5%，其在全球层面仍然是最难治疗的癌症之一。

近日，美国纽约冷泉港实验室 （CSHL） 的一个研究小组，揭示了 BRD8 蛋白过度活跃是胶质母细胞瘤发病机制的重要原因，并基于此提出了一种可用于控制、治疗甚至是治愈胶质母细胞瘤的新方法。

目前，这项新研究已经以： BRD8 maintains glioblastoma by epigenetic reprogramming of the p53 network （BRD8 通过 p53 网络的表观遗传重编程维持胶质母细胞瘤） 为题发表在Nature上。

“我们发现一种名为 BRD8 的蛋白在胶质母细胞瘤中变得异常并导致 P53 蛋白受损，这一机制的发现将有助于把这种目前非常致命的脑癌——胶质母细胞瘤，转化为可以治疗和治愈的疾病。”这篇论文的通讯作者、冷泉港实验室教授Alea Mills博士表示。

▲图｜冷泉港实验室教授 Alea Mills 博士（来源：CSHL）

Alea Mills 于 1997 年在加州大学欧文分校获得博士学位，随后她进入冷泉港实验室从事肿瘤研究工作。目前，Alea Mills 是冷泉港实验室癌症中心的教授。现阶段，她和团队专注于研究癌症、衰老以及自闭症中重要的遗传途径，识别相关基因并确定其功能异常导致人类疾病的分子机制，以此开发新型治疗方法。

据了解，Alea Mills 和团队先前曾利用染色体工程技术手段鉴定出一种数十年来医学界一直未能发现的一种名为 Chd5 的抑癌基因，其能够调节广泛的癌症预防网络，目前她和团队也在同步研究 Chd5 基因在发育、癌症和干细胞维持中的表观遗传学作用。

BRD8 蛋白是破解胶质母细胞瘤谜团的关键

作为一种致命的颅内原发性肿瘤，胶质母细胞瘤与大多数恶性肿瘤不同，其能够在 P53 蛋白存在的情况下继续生长，数十年来医学界对其背后的机制不够明确，始终未能破解这一谜团。

P53 基因和 P53 蛋白

人类的 P53 基因是一种抑癌基因，定位于人类染色体 17p13.1，能够编码 393 个氨基酸组成的核内磷酸化蛋白，即 P53 蛋白。P53 基因是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA 修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关，并且先前研究还发现 P53 基因出现突变（或缺失）与肿瘤的发生、发展也密切相关。

P53 蛋白构成了人体内天然的癌症防御系统，能够抑制细胞过度生长及癌变，多种癌症都是由于 P53 基因出现异常所致，比如发生突变或缺失。然而在大多数胶质母细胞瘤病例中 P53 基因完全正常，但为什么却表现得像 P53 基因被破坏了一样？

在这项研究中，Alea Mills 和团队发现了BRD8 蛋白在胶质母细胞瘤中的异常并以一种独特的方式削弱了 P53 蛋白，换言之，BRD8 蛋白的存在会诱发胶质母细胞瘤。

“这种蛋白质在变得高度活跃时会‘包裹’我们的基因组。”Alea Mills 指出，“可以将 BRD8 视为‘包裹’我们基因组的蛋白质机器，然而不幸的是，它会导致人类出现胶质母细胞瘤并促进肿瘤的生长和发展，所以我们开始思考能否通过关闭 BRD8 基因来抑制胶质母细胞瘤。”她补充说。

如下图所示，该模型展现了 BRD8 蛋白和 P53 蛋白之间的关系，当 BRD8 蛋白高度活跃时能够抑制 P53 抗肿瘤基因的激活从而诱发胶质母细胞瘤。就具体机制而言，BRD8 通过“锁钥机制”结合独特的底物（未乙酰化的 H2AZ）从而诱发胶质母细胞瘤。

▲图｜BRD8 和 P53 蛋白的关系模型（来源：CSHL）

显然，BRD8 蛋白影响到了 P53 蛋白的功能，P53 蛋白是人体内的肿瘤抑制途径，因此 Alea Mills 将 BRD8 蛋白描述为胶质母细胞瘤的“致命弱点”。她们通过研究发现，靶向并关闭 BRD8 基因，胶质母细胞瘤中未突变的 P53 基因会被重新激活，随后这些 P53 基因将会抑制肿瘤的生长，进而能够实现对胶质母细胞瘤的治疗以及治愈。

“BRD8 关闭了对染色体中基因的访问，如果一个基因被紧紧地‘包裹’起来，那它就好像‘休眠’一样不能被使用。”Alea Mills 解释说，“BRD8 蛋白在胶质母细胞瘤中非常活跃，使 P53 基因的抗癌能力处于静止状态，当我们通过基因编辑使 BRD8 蛋白失活时，P53 基因突然‘苏醒’并开始抑制肿瘤生长。”

在动物试验中，Alea Mills 团队将胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞植入小鼠体内并观察肿瘤在大脑中的生长情况。她们发现，当 BRD8 蛋白失活时 P53 基因便被“解锁”，肿瘤随之停止生长，小鼠寿命也得以延长。“BRD8 抑制了 P53 的抗癌能力，但当我们‘关闭’了 BRD8 蛋白时释放了 P53 基因的抗癌能力，于是胶质母细胞瘤也被消灭了。” Alea Mills 表示。

“有了这些发现，接下来我们就可以设计小分子来破坏这种相互作用，而这或许可以作为胶质母细胞瘤的一种新治疗策略。” Alea Mills 指出，“只要患者体内的 P53 基因仍然发挥作用，这种靶向 BRD8 基因的治疗方法就非常有效，据我们所知，大约有71% 的胶质母细胞瘤病例（跨越所有分子和临床定义的亚型）都是这种情况。也就是说，针对 BRD8 的治疗策略可用于治疗大多数的胶质母细胞瘤患者，即肿瘤中 P53 基因未出现突变的患者。”她补充道。

▲图｜BRD8 通过调节 H2AZ 的占用率来控制 P53 调节网络（来源：Nature）

据 Alea Mills 介绍，这项研究得到了大量临床数据的支持，然而还有至关重要的一点是进一步调查和分析来自胶质母细胞瘤患者的其他肿瘤标本，现阶段，她们正在通过与神经肿瘤外科医生和病理学家合作来继续开展接下来的新研究。

除此之外，Alea Mills 和团队也在试图进一步探索 BRD8 蛋白用来削弱 P53 基因功能的“锁钥机制”的分子机制细节，并开发用于破坏这种相互作用的新型小分子以重新激活 P53 基因的抗肿瘤能力。“我们希望接下来的努力可以实现在不久的将来能够有效治疗和治愈胶质母细胞瘤。”Alea Mills 说道。

总得来说，冷泉港实验室的 Alea Mills 团队通过将 BRD8 蛋白与 P53 蛋白联系起来，解开了围绕“胶质母细胞瘤侵袭性”困扰了医学界数十年的谜团，她们还基于这项新发现揭示了一种新的治疗策略能够对抗胶质母细胞瘤。

机制研究为胶质母细胞瘤治疗策略开发打下基础

胶质母细胞瘤是最为常见和恶性程度最高的颅内原发性肿瘤，主要发生于 30-50 岁成人，并且男性患者明显多于女性，病灶一般位于皮质下，呈浸润性生长，通常会侵犯多个脑叶，其中以额叶最为多见。

2016 年，世界卫生组织根据恶性程度将胶质瘤划分为 4 个级别：Ⅰ 级和 Ⅱ 级的属于良性胶质瘤，Ⅲ 级和 Ⅳ 级属于恶性胶质瘤。而胶质母细胞瘤属于 Ⅳ 级胶质瘤，是胶质瘤中级别最高的类型。

据世界卫生组织全球肿瘤研究所报告显示，2020 全年国内有近 7.9 万例颅内原发性肿瘤新发病例，6.5 万死亡病例。其中，胶质母细胞瘤约占所有颅内原发性肿瘤的一半，面临发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低等众多挑战。

现阶段的常规治疗方法为手术和放疗，然而由于胶质母细胞瘤具有侵袭性呈浸润性生长，因此传统手术难以实现“除根”；又由于其为放射抗拒性肿瘤，只有高剂量辐射才有治疗效果，但这又会损伤正常脑组织，大多数胶质母细胞瘤患者即使进行最大限度治疗其预后也很差，复发率依然较高，总生存期约 1-2 年，不论是手术还是放疗都难以改善患者存活率。

“胶质母细胞瘤由于其未知性而具有致命性，因为它通常较为隐匿不会在早期被发现，肿瘤生长快速并不断破坏大脑功能，目前的常规治疗方案是手术，然后再进行化疗和放疗，但治疗效果非常有限。”Alea Mills 指出。

（来源：Pixabay）

由于胶质母细胞瘤的难治性，自 2019 年开始，由 National Brain Tumor Society 发起将每年 7 月份的第三个周三设立为“世界胶质母细胞瘤关注日”，希望能够得到社会各界的关注，为幸存患者及家庭提供帮助与支持。与此同时，多年来医学界围绕其基础机制层面也开展了广泛而深入地研究。

比如去年，美国圣路易斯华盛顿大学与近 50 个研究机构组成的联合研究团队，针对近百例胶质母细胞瘤患者利用蛋白质组学、代谢组学以及单细胞测序等技术进行调查分析，揭示了胶质母细胞瘤发生、发展过程中起关键作用的基因、蛋白质、浸润细胞和信号通路的详细图谱。

相关研究论文已经以： Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma （人胶质母细胞瘤的蛋白质组学和代谢组学特征）为题发表在Cancer Cell上。

（来源：Cancer Cell）

研究团队根据胶质母细胞瘤中存在的免疫细胞的数量和类型，将胶质母细胞瘤划分为四种不同的免疫亚群：1 型含有大量巨噬细胞和少量 T 细胞；2 型有中等数量的巨噬细胞；3 型包括大量的 T 细胞和少量巨噬细胞；4 型拥有很少或没有免疫细胞。正是由于存在四种不同的免疫亚群，这解释了免疫治疗对于胶质母细胞瘤患者大都无效的原因所在。

对此，Alea Mills 也在自己的研究中表达了类似的观点，在她看来，“胶质母细胞瘤许多不同的肿瘤细胞呈现出多种形式，即便是同一患者的肿瘤也能表现出不同的形态学特征，由于这种“肿瘤细胞异质性”使得胶质母细胞瘤成为当今最棘手的神经系统肿瘤之一。”

此外，圣路易斯华盛顿大学联合团队还确定了胶质母细胞瘤中“乙酰化”的蛋白质修饰，揭示了胶质母细胞瘤不同免疫亚群之间存在的功能差异。基于这些机制的发现，该团队正在进行深入研究来开发胶质母细胞瘤的创新治疗药物，以及基于肿瘤图谱发现新的药物靶点。

不论是圣路易斯华盛顿大学联合团队，还是冷泉港实验室的 Alea Mills 团队，他们分别基于发现的新机制着手开发新治疗策略，胶质母细胞瘤的各种谜团相信在不久将会完全浮出水面，正如 Alea Mills 所希望的那样，在未来胶质母细胞瘤将会像一种普通疾病那样能够治疗和治愈。

参考资料：

1.https://doi.org/10.1038/s41586-022-05551-x

2.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.01.006

3.https://mp.weixin.qq.com/s/cm4tiHUi_kC4-dn0ofym0A

4.https://www.cshl.edu/cracking-the-mystery-behind-a-deadly-brain-cancer/

5.https://www.cshl.edu/research/faculty-staff/alea-a-mills/

6.https://interestingengineering.com/health/glioblastoma-mysterious-gene-brain-cancer

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