数据说话！最新研究力证乌司奴单抗IBD治疗安全性

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哪类药物能给IBD患者更多的“安全感”？

炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性的肠道炎症性疾病，具有病程漫长、迁延不愈的特点，需要进行长期用药和疾病管理，因此药物的安全性问题不容忽视[1]。《中国炎症性肠病医患认知暨生活质量报告》在对受访患者和医生的调查中显示，副作用少、更安全是IBD患者和医生重要的用药考虑因素之一[2]。

乌司奴单抗是一种IgG1单克隆抗体，靶向作用于白介素（IL）-12/IL-23的p40亚基，抑制IL-12/IL-23与T细胞、自然杀伤细胞（NK）和抗原呈递细胞表面受体结合，不会减少巨噬细胞和树突状细胞分泌的肿瘤坏死因子（TNF），因此安全性良好[3,4]。 乌司奴单抗于2016年在欧美上市，2020年在中国上市，目前已进入国家医保药品目录一周年，逐渐积累了更多的临床经验和真实世界数据。 今年，两篇关于IBD新型治疗药物的高质量、高证据等级的研究也为乌司奴单抗的安全性再添证据，力证乌司奴单抗在“安全性金字塔”中地位的进一步提升。

安全性，影响IBD药物选择的重要因素

在过去的20多年间，生物制剂的出现为IBD治疗带来了新的突破，越来越多的生物制剂及口服小分子药物被成功研发。而与此同时，药物的安全性也受到了广泛关注。一项纳入640例IBD患者的联合调研数据显示，28%的患者认为疗效更重要，而一半以上的患者（54%）认为安全性相对于疗效更重要（图1）[5]。

图1 选择生物制剂时，患者关注的问题

基于此，2018年，美国克利夫兰医学中心的Benjamin教授根据新型药物的风险数据，构建了IBD药物及治疗方案的“安全性金字塔”[6]，以帮助临床医生在IBD治疗前和治疗期间进行适当的风险分层和评估，并就潜在并发症或临床状况给出建议。

感染是使用生物制剂治疗IBD时的主要安全性考虑因素，在临床试验中，乌司奴单抗未显示感染风险增加，且治疗期间结核再激活发生率显著低于TNF抑制剂[6]。 如果在IBD治疗期间发生了感染，需根据感染严重程度进行分层，对于病毒、细菌以及艰难梭菌的轻度感染，乌司奴单抗被建议继续使用治疗，而对于机会性感染则建议在感染清除后重新启动治疗。 此外，乌司奴单抗免疫原性较低，且不增加恶性肿瘤、代谢及血液学并发症的患病风险，因此被推荐为“安全性金字塔”次顶层的药物[6]。

“安全性金字塔”更新，安全等级升级

随着临床数据的积累，2020年，“安全性金字塔”也迎来了更新[7]。

既往研究已经发现，乌司奴单抗的感染发生率较低，UNITI-1/2研究显示，乌司奴单抗治疗克罗恩病（CD），感染的发生率与安慰剂相当（2.3 vs. 2.3%）[8]。一项综合12项其它适应症的研究中的安全性数据分析提示，乌司奴单抗感染的风险（发生率/100患者·年）与安慰剂相似（125.4 vs. 129.4），在所有的适应中发生机会感染的风险非常低，一年内仅报告了一例结核感染[9]。真实世界安全性数据的汇总分析也得到了与已知安全性一致的结果。一项纳入8项真实世界研究、共578名患者的系统性分析显示，乌司奴单抗治疗后感染的发生率为6%[10]。

在恶性肿瘤发生风险方面，乌司奴单抗的恶性肿瘤发生风险（发生率/100患者·年）与使用安慰剂治疗的患者数据相似（0.4 vs. 0.2）[9]。在血液学并发症方面，乌司奴单抗治疗的患者中并未观察到相关不良事件发生[9]。

抗药抗体的出现，会增加药物清除率，增加输液反应的风险，从而影响治疗结果。一项间接评估六种生物制剂免疫原性的综述显示，接受乌司奴单抗治疗的患者的免疫原性率最低，仅为0.7%[11]。此外，乌司奴单抗发生输注或注射部位不良事件的发生率从2.3%到6.9%不等，总体与安慰剂相当，最常见的不良事件为头痛和关节痛[12]。

正是基于这些证据，乌司奴单抗的安全等级得到了升级。在2020年更新的安全性金字塔中，乌司奴单抗成功“登顶”，和维得利珠单抗并列位于“安全性金字塔”顶端（图2）[7]。

图2 2020版“安全性金字塔”

注：不同药物的金字塔位置反应作者观点、对现有数据的解释和临床实践

百尺竿头更进一步，安全性证据新出炉

2022年，两项IBD新型治疗药物的研究，使乌司奴单抗的安全性再次获得认可。

8月，Clin Gastroenterol Hepatol杂志发表了一项大型系统性回顾和Meta分析。该研究通过检索2022年2月28日前的研究数据，系统性纳入了六种生物制剂的20项头对头研究，包括2项随机对照试验和18项队列研究，旨在比较多种生物制剂及小分子药物在IBD治疗中发生严重感染的风险[13]。

结果显示，在5项队列的荟萃分析中，根据疾病表型进行亚组分析，与维得利珠单抗相比，乌司奴单抗可使CD患者严重感染风险显著降低60%。 而与TNF-α抑制剂相比，乌司奴单抗可使CD患者严重感染风险降低51%（OR 0.49，95%CI 0.25-0.93）。 在17项队列的荟萃分析中，维得利珠单抗与TNF-α抑制剂的严重感染风险无显著差异。 因此，Solitano等人认为，在CD患者中，与维得利珠单抗和TNF-α抑制剂相比，乌司奴单抗可能与较低的严重感染风险相关[13]。

10月，该杂志再次发表了一项对使用TNF-α抑制剂、维得利珠单抗以及乌司奴单抗治疗CD有效性和安全性比较的大样本多中心队列研究。该研究基于2010年-2017年美国加利福尼亚州5个医疗卫生系统的电子健康记录数据，共纳入2965名接受生物制剂治疗的CD患者，使用倾向性评分匹配（PS）比较了三种生物制剂之间发生严重感染、全因住院以及IBD相关手术的风险[14]。

该研究结果显示，与维得利珠单抗组相比，乌司奴单抗组一年内发生严重感染的风险显著降低80%（8.6% vs 1.8%，p＜0.01），一年内发生住院或手术的风险无显著差异（图3）；与TNF-α抑制剂组相比，乌司奴单抗组一年内发生严重感染的风险显著降低64%（6.9% vs 2.5%，p＜0.01），一年内发生住院或手术的风险无显著差异。维得利珠单抗组与TNF-α抑制剂组在一年内发生严重感染、住院或手术的风险无显著差异。因此，Singh等人认为，在CD患者队列研究中，乌司奴单抗可能比与TNF-α抑制剂和维得利珠单抗具有更高的安全性 [14]。

图3 乌司奴单抗与维得利珠单抗安全性比较

A：严重感染风险；B：住院风险；C：手术风险

在临床中的安全性除了严重感染以外，还需要从恶性肿瘤发生风险、主要心血管不良事件以及静脉血栓栓塞等进行综合评估，而相关的结果也有待进一步的探索[13]。

小结

药物的安全性是IBD长期管理的基石。乌司奴单抗是采用转基因技术的全人源单克隆抗体，“双靶向”IL-12和IL-23，该药物对TNF有限的作用使其获得了比TNF-α抑制剂更高的安全性，既往的多项研究也证实了这一观点。随着乌司奴单抗在临床中的广泛使用，逐渐积累了更多的安全性数据，这也使其在2020年新版“安全性金字塔”与维得利珠单抗并列为治疗CD最安全的药物。最新的两项高证据等级的研究更是证明了在CD治疗中，乌司奴单抗相比于维得利珠单抗、TNF抑制剂具有更高的安全性。相信未来，将会有更多安全性数据的累积，为指导临床治疗决策提供依据，使更多CD患者获益。

参考文献

[1]中华消化杂志,2018,38(11):721-727.

[2]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 中国IBD蓝皮书：中国炎症性肠病医患认知暨生存质量报告.

[3]Deepak P, et al. Drug Des Devel Ther. 2016 Nov 11;10:3685-3698.

[4]Murate K, et al. Inflamm Bowel Dis 2020 May 14;izaa086.

[5]CV Almario, et al. Am J Gastroenterol. 2018;113(1):58-71.

[6]Click B, et al. Inflamm Bowel Dis. 2019 Apr 11;25(5):831-842.

[7]Queiroz NSF,et al. Curr Opin Gastroenterol. 2020 Jul;36(4):257-264.

[8]Feagan BG,et al. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1946-1960.

[9]Ghosh S,et al. Drug Saf. 2019 Jun;42(6):751-768.

[10]Engel T,et al. Dig Liver Dis. 2019 Sep;51(9):1232-1240..

[11]Vermeire S,et al. Therap Adv Gastroenterol.2018 ,11:1756283X17750355.

[12]Verstockt B,et al. Expert Opin Drug Saf. 2017 Jul;16(7):809-821.

[13]Solitano V,et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022,5,S1542-3565(22)00732-7.

[14]Singh S,et aly. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022,5,S1542-3565(22)01018-7.

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