制备布洛芬、对乙酰氨基酚中间体的绿色催化加氢方案

制备乙酰氨基酚的中间体对氨基苯酚（p-aminophenol，简称PAP）和制备布洛芬的中间体对异丁基苯乙醇(IBPE)均需要通过催化加氢反应制得。催化加氢法流程短，能耗低，污染小，被普遍认为是未来发展的方向。

我们首先简要介绍几种绿色酸催化体系及其在NB加氢合成PAP反应中的研究进展；其次介绍曾获得美国第二届“总统绿色化学挑战奖”的美国Hoechst－Celanese公司与Boots公司联合开发的加氢制得布洛芬生产工艺，最后向大家介绍一种全新的全自动微反应加氢反应仪。

加氢合成对氨基苯酚（PAP）的硝基苯（NB）法

NB在酸性环境下选择性催化加氢制备PAP分为两步，即催化加氢和酸催化重排(图1)。NB加氢生成中间体N-苯基羟胺(PHA)，PHA发生bamberger重排生成PAP;但PHA通常会继续加氢到苯胺(AN);PHA也会发生歧化的自氧化反应生成AN和亚硝基苯(NSB);另外PHA可以和NSB发生缩合反应生成氧化偶氮苯(AOB);反应路径复杂，需综合考虑催化加氢过程和酸催化重排过程，从而提高PAP的选择性。

目前，几种可替代硫酸的非传统液体酸和绿色酸催化体系及其在NB加氢合成PAP反应中的研究成果如下［1］。

01

固体酸催化体系

王延吉等［2］用三乙胺为模板剂，采用水热法分别在无氟和含氟体系中合成了一系列磷酸硅铝分子筛(SAPO-5)，并将其与Pt/SiO2共混作为催化剂应用于NB加氢合成PAP反应中。含氟体系制备的SAPO-5分子筛催化活性明显高于无氟体系合成的分子筛的活性，PAP最高收率可达53.2%。HF的存在促进了Si在分子筛结构中的插入和Si(4Si)配体环境的形成，使分子筛酸量降低，但酸强度增加，较强的酸性中心可能与PHA之间具有更强的相互作用，加速了PHA由金属催化剂表面脱附并吸附于酸中心，促进了PHA的重排反应。此外，还以Zn2+作为插入金属离子，制备了Zn改性的磷酸铝分子筛(ZnAPO)，并将其与1%Pt/SiO2混合应用于NB加氢合成PAP反应的研究，PAP的收率可达到53.9%。

鉴于镍基催化剂在NB加氢制AN中反应表现出的优异活性和成本低等优点，张利雄等［3］探索了非贵金属Ni基催化剂在NB加氢制备PAP中的催化性能，制备了介孔SBA-15负载的磺酸化的碳固体酸催化剂SO3 H-C/SBA-15，具有与硫酸类似的酸性，含40%的碳，磺酸化后酸密度值达到最大，为0.62 mmol/g。当反应在Ni/SiO2和SO3H-C/SBA-15质量比为1∶6，0.6 MPa H2，120℃，1200 r/min，CTAB存在下反应3 h，硝基苯转化率可以达到85.1%，PAP的选择性最高为23.8%。

02

固体酸负载过渡金属双效催化体系

将加氢活性组分与酸性位点结合合成双效催化剂，如固体酸负载的纳米金属催化剂。双效催化剂的研发使NB加氢、重排合成PAP的反应研究得到了进一步的发展，加氢活性中心及酸性位的影响及协同作用成为该体系的研究热点。Komatsu等［4］首次将过渡金属Pt、Pd、Ｒu、Ｒh、Ni、Fe、Co及Cu负载在HZSM-5(Si/Al=143)上，并讨论了该双效催化剂催化NB气相加氢制备PAP的性能。负载型Ｒh、Ｒu、Pd和Pt催化剂的活性顺序为:Ｒh＞Pd＞Ｒu≈Pt，对PAP的收率顺序为Pt＞Pd＞Ｒu＞Ｒh，Pt催化剂对PAP的选择性最高达到21%;Ni催化剂活性也很高，NB转化率达到80%，但PAP的选择性仅为1.2%。

宋丽娟等［5］报道了酸性分子筛SAPO-5负载非贵金属NiCoB的双效催化剂在适宜的反应条件下，使NB转化率达到90.0%，PAP收率达到45%。他们还报道了HY负载的NiCoB催化剂使NB的转化率和PAP的选择性分别可达到65%和53%;HZSM负载NiCoB催化剂使NB的转化率和PAP的选择性分别可达到73%和60%。非贵金属双效催化剂可大幅降低催化剂成本，但PAP选择性和收率还有待提高。

03

酸性离子液体催化体系

王延吉等 ［6 ］ 设计并制备了季铵型Bronsted酸性离子液体［HSO 3 -b-N(CH 3 ) 3 ］·HSO 4 (式中b=(CH 2 ) 4 )，并将该酸性离子液体和Pt/SiO 2 组合形成双效体系应用于NB加氢重排反应。研究证实，酸性离子液体(AIL)浓度对反应转化率和产物选择性有较大的影响，当AIL浓度增加至22.5%，PAP的选择性有最大值，达到70.3%，此时NB转化率为96.5%;随着AIL浓度继续增加，PAP的选择性有所下降。他们认为，提高酸浓度既可提高重排速率，又可加速PHA深度加氢的速度。

04

路易斯酸催化体系

与硫酸等强酸相比，Lewis酸水溶液酸性较弱，对设备的腐蚀性小，环境污染小，并且较容易从反应体系中分离出来，不需要后处理，可应用于酸催化反应。王延吉等［7］以Pt/SiO2、Pt/C或Pt/Al2O3为加氢催化剂，使用硫酸锌、硝酸锌、氯化锌、氯化铁、硝酸铁、硫酸锆或硝酸锆等为Lewis酸替代硫酸等强酸应用于NB加氢重排反应，PAP的收率最高可达到73%。经过滤、分离、可有效的回收Pt/SiO2及硫酸锌，而且在循环使用中，NB转化率为100%，PAP的收率仍可达到69%。但该体系需要金属盐的浓度较高，致使PAP的分离困难，能耗高，产品损失量大。基于此，在反应液中加入少量乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸锌钠或Zn/SiO2作为反应助剂，可有效降低所需金属盐的浓度，并保证获得较高的PAP收率。此过程可经蒸发分离出AN和部分水，然后直接冷却、结晶得到PAP，结晶母液可直接循环使用，无废液排放。

05

H2O-CO2酸性反应体系

蒋景阳等［8 ］利用H2O-CO2体系的酸性，使用Zn粉为还原剂，还原NB生成PHA。在无CO2时反应基本没有活性，当加入0.5 MPa CO2时，转化率可达到100%，PHA的收率增加至76%，但若CO2压力继续增加导致PHA被深度还原到AN，使PHA的收率降低。使用NH4Cl的水溶液或在H2O-CO2体系中加入NaCl，NB转化速率较H2O-CO2体系中的高，但PHA的选择性低于77%;加入NaNO3，NB的转化率提高到71%，PHA的选择性达到97%。加入无机盐，加快了电子的转移速度，导致反应速率加快;Cl－能加速金属的腐蚀，增大了金属的表面积，反应速度加快，但将导致PHA来不及在Zn表面上脱附，被深度加氢到AN，从而导致PHA的选择性低。此外，利用H2O-CO2体系的酸性催化PHA进行Bamberger重排反应制备PAP，在50 mL水中加入0.5 mmol的PHA，在100℃下反应1 h，当CO2压力增加到4 MPa，PHA的转化率增加到100%，PAP的收率达到79%，CO2压力继续增加，PAP的收率保持不变。而且，PHA的浓度显著影响PAP的选择性，随着PHA浓度增加，PAP的选择性降低，PHA的浓度达到0.1 mol/L以上时，PAP的选择性降至60%以下。

可见，对氨基苯酚作为一种重要的精细化工中间体，由硝基苯合成对氨基苯酚具有明显的原料优势，但该法通常以传统液体强酸为催化剂，存在腐蚀设备，污染环境等问题。而随着环境问题的日益突出，节能减排的绿色化工过程倍受关注。

加氢制得布洛芬生产工艺

在我国常用的方法有不少使用BOOTS法合成布洛芬的药厂，这种方法的优点是原料易得，对设备损伤小，但是缺点也很明显：由于产率相对偏低（40.03%），所以这种方法合成出的布洛芬实际成本较高，且副产物的污染严重。最先进的路线是BHC法，加氢是关键的步骤之一。

美国 Hoechst－Celanese 公司与 Boots 公司联合开发的布洛芬生产工艺，被誉为这一进程中的成功典范，1997 年度获得美国第二届“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖［9］。其中中间体 IBPE 以异丁苯为起始原料经傅克酰基化自制的对异丁基苯乙酮( IBAP) 通过加氢反应制得，反应方程式见图 2。

图2 反应方程式

01

试验步骤

在高压釜中加入30 g IBAP，90 mL甲醇，2.4 g的Pd/C催化剂及0.38 g NaOH(30%，质量分数)，上紧高压釜，检漏，N2置换3次，H2置换3次，加压至0.8 MPa，启动搅拌和加热，设定反应温度和转速。直至H2不再吸收，然后蒸出溶剂甲醇，进行色谱分析。

02

试验结果

反应温度对反应的影响在30 g IBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3;P=0.8 MPa;5%Pd/C 2.4 g的试验条件下探究温度对反应的影响，结果见表1。

表 1 反应温度对反应的影响

5%Pd /C 的量对反应的影响 在 30 g IBAP，IBAP ∶甲醇( 质量比) = 1 ∶ 3; T = 30 ℃ ; P = 0.8 MPa的试验条件下探究催化剂量对反应的影响［6］，结果见表 2。

表 2 催化剂的量对反应的影响

氢气压力对反应的影响在30 g IBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3;T=30℃;P=0.8 MPa;5%Pd/C 2.4 g的试验条件下探究氢气压力对反应的影响，结果见表3。

表 3 氢气压力对反应的影响

03

讨论与分析

1.随着温度的升高，I 对异丁基苯乙醇的收率有所下降，副产物对异丁基乙苯的量有所增加，但在室温和 30 ℃情况下 IBPE 的收率相差不大，但在略高的温度下吸氢速率变快，为提高反应的效率，确定本试验的最佳反应温度为 30 ℃。

2.随着催化剂用量的增加，对异丁基苯乙酮的转化率不产生影响，反应速率加快，对异丁基苯乙醇的收率出现了极大值，催化剂量继续增加副产物对异丁基乙苯的收率变高，目的产物收率降低，确定本试验的最佳催化剂用量为 2.4 g。

3 .随着氢气压力的增加，对异丁基苯乙酮的转化率升高，但当氢气压力过大会使目的产物对异丁基苯乙醇的收率降低，副产物对异丁基乙苯的收率提高，确定试验得最佳氢气压力为 0.8 MPa。

4. NaOH 的加入有抑制烃生成的作用，随着碱量的增加有利于对异丁基苯乙醇收率，但同时会降低吸氢速率，确定 NaOH 最佳的加入量为 0.38 g。综上所述，通过单因素试验和正交试验进行 IBPE 合成工艺的研究，最终确定了最佳的反应条 件: 30 g IBAP，IBAP ∶ 甲醇( 质量比) = 1 ∶ 3; T = 30 ℃ ; P = 0.8 MPa; 5%Pd /C 2.4 g; NaOH( 30%) 0.38 g， 反应时间 3 h。此工艺条件下 IBPE 的收率可以达到 96.5%。

通过以上案例可见，硝基苯催化加氢合成对氨基苯酚的绿色合成路线具有明显的优势，在Pt基加氢催化剂与Zr(SO4)2高温煅烧的固体酸混合的催化体系以及Pt基加氢催化剂-硫酸锌-乙二胺四乙酸体系中，对氨基苯酚的收率可以达到液体硫酸中的效果。而且，Pt基催化剂使用量少，过程操作较为简单，是比较有发展前景的催化体系。H2O-CO2体系操作简单，催化剂使用量少，易于分离，不需要中和及后续处理，但对PAP的收率有待进一步提高。因此，开发高效、清洁的催化体系仍然是硝基苯加氢制备对氨基苯酚中的重点研究方向。

H-Flow全自动微反应加氢仪是一款基于连续流动微反应加氢技术的全自动微反应加氢仪。仪器基于清华大学微反应加氢专利技术，将高纯氢气与连续流动的反应物在装有催化剂的微填充柱内混合并发生反应，结合全流程自动控制、在线实时检测、样品自动采集功能，让加氢反应从此变得安全、高效、节能。

目前欧世盛连续氢化设备能成功实现双键还原，不饱和烯烃加氢还原反应、硝基加氢还原反应、氢化脱苄基反应、还原胺化反应、吡啶类衍生物的加氢还原反应、α ,-β 不饱和酮酸衍生物的还原反应等。

催化剂

应用领域

应用实例

H-Flow全自动微反应加氢仪

H-Flow全自动微反应加氢仪

01

还原范围广

反应活性高、选择性好、速度快：有些反应（如碳碳不饱和键的加氢）应用其他方法比较复杂和困难，而应用催化氢化比较方便

02

经济适用

氢气本身价格低廉，成本低，操作方便，对醛酮、硝基及亚硝基化合物都能起还原作用，不需其他任何还原剂和特殊溶剂

03

后处理方便

反应条件温和、操作方便：反应完毕后，只需滤去催化剂，蒸发掉溶剂即可得到所需产物，产品纯度、收率都比较高，且干净无污染

通用参数

优势特点

1、可与氢气钢瓶直接连接，也可选配高压 （ ） ；

2、整个加氢过程全流程控制，避免批次间差异。

3、加氢过程强化，反应时间缩短至 3min内 。

4、反应器体积小，装置具有本质安全属性。

5、预留取样口，可实现 mg 级反应。

6、 200℃ 最高反应温度和 10MPa 最高系统工作压力，适合广泛的加氢应用。

7、取样口装置可实现反应体系样品的实时取样。

8、 高通量版本 可实现公斤级产品定制。

9、设备体积小，可放置在通风橱内工作。

10、可搭载 在线 紫外 - 可见、傅里叶中红外检测器，可实现实时在线监测及分析。

11、可选装 在线 样品自动采样器，可定时对加氢产物取样，省去人工取样困扰。

参考文献

［1］赵利军等,硝基苯催化加氢合成对氨基苯酚的绿色清洁工艺,长春工业大学化学工程学院.应用化学,2015年9月.

［2］Wang S，Wang Y，Gao Y，et al．Preparation of SAPO-5 and Its Catalytic Synthesis of p-Aminophenol［J］．Chinese J Catal，2010，31(6):637-644．

［3］BAI Yuting，ZHU Xuecheng，ZHANG Lixiong，et al．Catalytic Hydrogenation of Nitrobenzene to p-Aminophenol over Ni/SiO2 and SO3H-C/SBA-15 Solid Acid Mixed Catalyst［J］．Chinese J Catal，2013，34(1):263-271(in Chinese)．白玉婷，朱学成，张利雄，等．Ni/SiO2和SO3 H-C/SBA-15复合催化剂上硝基苯加氢制对氨基苯酚［J］．催化学报，2013，34(1):263-271．

［4］Komatsu T，Hirose T．Gas Phase Synthesis of para-Aminophenol from Nitrobenzene on Pt/zeolite Catalysts［J］．Appl Catal A Gen，2004，276(1/2):95-102．

［5］LIU Bing，QIN Yucai，WANG Li，et al．Study on Process Conditions for Hydrogenation of Nitrobenzene to p-Aminophenol over NiCoB/SAPO-5 Catalyst［J］．Petrochem Technol Appl，2014，32(4):298-301(in Chinese)．刘兵，秦玉才，王利，等．NiCoB/SAPO-5催化剂催化硝基苯加氢制备对氨基苯酚的工艺条件考察［J］．石化技术与应用，2014，32(4):298-301．

［6］WANG Yanji，CUI Yongmei，ZHAO Xinqiang．New Quaternary Ammonium Salt Ion Liquid，Useful as Acidity Catalyst in theＲeaction of Nitrobenzene Catalysis Hydrogenation for Synthesizing iso-Aminophenol:CN，200710151001．6［P］，2010-04-14(in Chinese)．王延吉，崔咏梅，赵新强．一种季铵盐离子液体及其制备和应用方法:中国200710151001．6［P］，2010-04-14

［7］WANG Yanji，WANG Shufang，GAO Yang，et al．Synthesis of para-Aminophenol Involves Preparing para-Aminophenol by Catalytic Hydrogenation of Nitrobenzene in Metallic Salt Solution，Transforming Nitrobenzene into para-Aminophenol，Vacuum Distilling，and Filtering:CN，200710150187．3［P］，2010-03-17(in Chinese)．王延吉，王淑芳，高杨，等．从硝基苯催化加氢合成对氨基苯酚的工艺:中国，200710150187．3［P］，2010-03-17．

［8］Liu S，Wang Y，Jiang J，et al．The SelectiveＲeduction of Nitroarenes toN-Arylhydroxylamines Using Zn in a CO2/H2 O System［J］．Green Chem，2009，11(9):1397-1400．

［9］王金凯等，Pd/C催化对异丁基苯乙酮加氢生成对异丁基苯乙醇，药学研究，2019.

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解决方案 设备构成 反应类型 加料系统

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微反应器能解决哪些问题

液液均相反应器

反应类型

硝化反应、磺化反应、锂化反应、格式反应、取代反应、高温关环反应……

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气液反应器

反应类型

氧化反应（O2）、钯催化的Heck 羰基化反应（CO）CO2气体参与的反应……

光化学反应器

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芳环或杂环的三氟甲基化反应、烯烃加成反应、自由基反应……

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设 备 方 案

气液分离单元

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