衰老人群脑脊液免疫系统研究

撰文 | 我的闺蜜老红帽

神经炎症是衰老相关神经退行性疾病的病理学标志之一【1】。大脑外包裹一层脑脊膜（meninges），这层膜结构内部含有大量脑脊液（cerebrospinal fluid，简称CSF）。在病理条件下，脑脊膜淋巴系统携带着脑脊液以及其中的免疫细胞进入颈深淋巴结（deep cervical lymph nodes），使得外周免疫细胞接触大脑抗原并启动免疫响应【2,3】。外周T细胞接触大脑抗原后可以通过系统循环流入脑脊液，起到对鞘内间隙（intrathecal space）的免疫监视作用【4-7】。小鼠模型研究显示，脉络丛（choroid plexus）可以产生脑脊液，也是大脑和循环系统相互作用以及发生年龄相关慢性神经炎症的场所。近期研究指出，脑脊液通过给头骨骨髓中的免疫细胞提供分子信息，来改变自身髓系细胞水平。当然，人类衰老调控脑脊液免疫应答的分子机制仍旧不甚清楚。而且，脑脊液免疫系统变化与行为变化，比如认知障碍是否相关也没有定论。

2022年12月13日，来自美国西北大学的David Gate研究组在Cell上发表题为Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment的文章，通过单细胞转录谱分析探索脑脊液免疫系统，并发现CXCL16-CXCR6信号通路可以引导CD8+T细胞进入脑脊液。

作者团队之前的工作指出，脑脊液免疫系统变化与衰老相关的神经退行性疾病（比如阿尔兹海默症和路易体痴呆）的病理进程相关，因此，可以推测比较衰老时正常认知和认知障碍人群脑脊液免疫细胞转录组变化，可以为神经退行性疾病中衰老相关神经炎症的病理进程研究提供新线索。作者收集了45位认知正常老年人的脑脊液样本，并对这些样本进行单细胞RNA测序检测，他们的年龄范围从54岁到82岁。作者发现，随着年龄增长，单核细胞的脂类转运基因明显上调。

接下来，作者以上述结果作为对照，与14位来自认知障碍老年人脑脊液样本的单细胞RNA测序结果比较。作者发现，与对照相比，认知障碍情况下，单核细胞的脂类转运基因下调与CD8+T细胞细胞因子信号通路变化同时发生。克隆扩增的CD8+效应记忆性T（CD8+ T effector memory）细胞CXCR6（C-X-C motif chemokine receptor 6）水平明显上调。CXCR6的配基CXCL16（C-X-C motif chemokine ligand 16）是一类T细胞趋化因子以及氧化脂蛋白清道夫受体（scavenger receptor for oxidized lipoprotein）。认知障碍老人的脑脊液中CXCL16水平同样上升，并且与神经轴损伤相关。而且，作者还通过阿尔茨海默氏症病人的大脑样本确定，在淀粉样斑（amyloid plaques）中定位到CXCR6+T细胞和CXCL16+髓系细胞。通过上述单细胞测序以及组学结果，作者判定在神经退行性疾病发生发展中，CXCL16-CXCR6信号通路是T细胞进入大脑的关键性条件之一。

对于阿尔茨海默症来说，固有免疫响应研究要远远比获得性免疫深入。通过GWAS（genome-wide association studies）识别出的阿尔茨海默症高危基因往往也来自于固有免疫细胞。作者通过上述单细胞测序结果确定了一组认知障碍老年人脑脊液中，T细胞变化明显的基因，这也是一组阿尔茨海默症高危基因。作者认为，脑脊液中阿尔茨海默症的高危基因多数来源于CD4+和CD8+T细胞这些获得性免疫细胞。

综上所述，作者发现，认知正常老年人的脑脊液免疫系统与认知障碍的区别明显。通过检测和分析脑脊液中免疫系统的变化，确定了人类认知障碍与疾病相关神经炎症之间的相关性。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.019

制版人：十一

参考文献

1. Wyss-Coray, T., and Mucke, L. (2002). Inflammation in neurodegenerative disease–a double-edged sword.Neuron35, 419–432. https://doi.org/10. 1016/s0896-6273(02)00794-8.

2. Aspelund, A., Antila, S., Proulx, S.T., Karlsen, T.V., Karaman, S., Detmar, M., Wiig, H., and Alitalo, K. (2015). A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules.J. Exp. Med.212, 991–999. https://doi.org/10.1084/jem.20142290.

3. Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T.J., Eccles, J.D., Rouhani, S.J., Peske, J.D., Derecki, N.C., Castle, D., Mandell, J.W., Lee, K.S., et al. (2015). Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels.Nature523, 337–341. https://doi.org/10.1038/nature14432.

4. Bartholoma ̈ us, I., Kawakami, N., Odoardi, F., Schla ̈ ger, C., Miljkovic, D., Ellwart, J.W., Klinkert, W.E., Flu ̈ gel-Koch, C., Issekutz, T.B., Wekerle, H., and Flugel, A. (2009). Effector T cell interactions with meningeal vascular structures in nascent autoimmune CNS lesions.Nature462, 94–98. https://doi.org/10.1038/nature08478.

5. Kivisa ̈ kk, P., Mahad, D.J., Callahan, M.K., Trebst, C., Tucky, B., Wei, T., Wu, L., Baekkevold, E.S., Lassmann, H., Staugaitis, S.M., et al. (2003). Human cerebrospinal fluid central memory CD4+ T cells: evidence for trafficking through choroid plexus and meninges via P-selectin.Proc. Natl. Acad. Sci. USA100, 8389–8394. https://doi.org/10.1073/pnas. 1433000100.

6. Reboldi, A., Coisne, C., Baumjohann, D., Benvenuto, F., Bottinelli, D., Lira, S., Uccelli, A., Lanzavecchia, A., Engelhardt, B., and Sallusto, F. (2009). C- C chemokine receptor 6-regulated entry of TH-17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE.Nat. Immu- nol. 10, 514–523. https://doi.org/10.1038/ni.1716.

7. Schla ̈ ger, C., Ko ̈ rner, H., Krueger, M., Vidoli, S., Haberl, M., Mielke, D., Brylla, E., Issekutz, T., Caban ̃ as, C., Nelson, P.J., et al. (2016). Effector T-cell trafficking between the leptomeninges and the cerebrospinal fluid.Nature530, 349–353. https://doi.org/10.1038/nature16939.