Angew：首例电化学[3+2]偶极环加成构建吡唑啉和吡唑

导读

近日，德国美因茨大学Siegfried R. Waldvogel课题组首次报道了一种腙与亲偶极体（dipolarophiles）的直接电化学方法，涉及[3+2]偶极环加成的过程，合成了一系列吡唑啉和吡唑衍生物。同时，双相体系（水性/有机）的应用可允许高度敏感的烯烃能够顺利进行转化，其中廉价的碘化钠具有作为支持电解质和介体的双重作用。此外，作者通过分离相应的关键步骤中间体，实现了对反应机理的分析。通过对商业除草剂安全剂吡唑解草酯（Mefenpyr-diethyl）的合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202214820

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

吡唑和吡唑啉骨架因其突出的生物活性而广泛应用于医药和农业化学领域，如具有抑制多药耐药性的抗菌剂、抗癌剂以及杀虫剂等。例如，吡唑解草酯（1）是一种工业化生产的除草剂安全剂。吡唑啉衍生物（2）是合成各种强效大麻素CB1受体拮抗剂的关键中间体，用于治疗肥胖症、癌症以及炎症性疾病。传统上，1,3-二酮或α,β-不饱和酮与肼的缩合反应是合成吡唑和吡唑啉的常用方法。同时，腈亚胺和烯烃或炔烃的[3+2]偶极环加成也是获得此类化合物的有效方法。在大多数情况下，腈亚胺是通过从腙酰氯中消除氯化氢而形成的（Scheme 1，top）。然而，在合成这些腙酰氯时，必须使用NCS、NBS或磷试剂等危险化学品来氧化相应的腙。最近，Lam课题组提出了一种腙的可持续电化学氧化策略，可获得相应的重氮化合物。自20世纪70年代以来，化学家们一直致力于吡唑啉和吡唑的电化学合成研究中，包括脱卤反应以及卤化和二聚反应。此外，化学家们还报道了一种用于吡唑合成的电化学分子内环化反应的方法，但需使用相当复杂的底物。总的来说，现有的方法类似于通过醛缩肟（aldoximes）合成异噁唑和异噁唑啉。通过腈氧化物作为关键中间体，可实现电解合成腈、异噁唑啉和异噁唑。自20世纪80年代末，Shono课题组提出通过卤素介导肟合成腈以来，化学家们一直致力于此领域的研究。然而，使用Cl-/Cl+作为介体与贵铂电极相结合会导致严重的腐蚀。Waldvogel课题组开发了一种直接从肟合成腈的电化学策略，其中使用廉价的石墨阳极。近日，德国美因茨大学Siegfried R. Waldvogel课题组首次报道了一种腙与亲偶极体的直接电化学方法，涉及[3+2]偶极环加过程，合成了一系列吡唑啉和吡唑衍生物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以乙醛酸乙酯苯腙3与苯乙烯作为模型底物，进行了相关[3+2]偶极环加反应条件的筛选（Figure 1）。当石墨（Cgr）作为电极，NaI作为电解质和介体，电流密度（j）为35 mA cm-2，电荷（Q）为5.4 F，在乙酸乙酯溶剂中25 oC反应，可以77%的收率得到产物4a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对亲偶极体的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，丙烯酸酯具有最高的反应性，这可能是由于缺电子烯烃的反应性增强，如4g-4j。同样，1,2-二取代烯烃也具有类似的结果。然而，一些烯烃（4m-4p）比其单取代类似物（4a，4d，4g）反应性低。对于具有张力的降冰片烯，也能够顺利反应，获得相应的产物4s-4t，收率为81-91%。对于具有较少张力的烯烃，则反应性较低，如4u和4w，收率为34-52%。其次，硼酸（4f）和膦酸盐（4l）以及杂环烯烃（4d’）均与体系兼容，进一步证明了反应的通用性。此外，对于含有离去基团的烯烃，如乙酸乙烯酯，也可用作乙炔的替代物，如4x。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对腙底物5的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，当底物5中的R1为具有不同电性取代的芳基、萘基以及杂芳基时，均可顺利与苯乙烯反应，获得相应的产物6a-6v，收率高达81%。其次，当底物5中的R1为各种烷基取代时，也与体系兼容，获得相应的产物6w-6z，收率为8-38%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，当底物7中的R2为不同电性取代的芳基、烷基时，可顺利进行反应，获得相应的产物8a-8m，收率高达93%。其中，当底物7中的R2为-tBu、-Cy以及对位含有-COOH与-SOH3取代的芳基时，反应性较差，如8i’、8l、8k和8k’。此外，当底物7中的R2为磺酰基与酰基时，也未能进行相应的反应，如8n和8o（Scheme 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者提出了一种可能的催化循环过程（Scheme 5）。首先，腙底物3与I2反应，可生成中间体I。中间体I经进一步的转化，可生成中间体II。其次，中间体II可与碘负离子反应，生成腙基碘化物III。此外，碘化物III经消除后，可生成1,3-偶极体腈亚胺IV。最后，腈亚胺IV可与亲偶极体进行经典的[3+2]偶极环加反应，获得目标产物4。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Table 1和Figure 3）。首先，使用不同的间歇式电解槽进行克级甚至十克级规模实验，均可获得相应的产物4a与6a，收率为48-77%，进一步表明了该策略适合于大规模的放大（Table 1）。其次，以7d为初始底物，通过上述的策略，可与甲基丙烯酸甲酯一步合成商业除草剂安全剂吡唑解草酯1，收率为73%。以7b或7d为初始底物，在上述标准条件下，与苯乙烯反应，可一步合成CB1受体拮抗剂的关键中间体8b或8d，收率为84-88%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

德国美因茨大学Siegfried R. Waldvogel课题组首次报道了一种腙与亲偶极体的直接电化学方法，涉及[3+2]偶极环加过程，合成了一系列吡唑啉和吡唑衍生物。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性出色、区域选择性出色等特点。此外，通过对商业除草剂安全剂吡唑解草酯以及CB1受体拮抗剂的关键中间体的合成，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Martin Linden, Silja Hofmann, Antonia Herman, Nicole Ehler, Robin M. Bär, Siegfried R Waldvogel*. Electrochemical Synthesis of Pyrazolines and Pyrazoles via [3+2] Dipolar Cycloaddition. Angew. Chem. Int. Ed.2022, https://doi.org/10.1002/anie.202214820