晶研谈 | “神通广大”的盐型/共晶筛选

前言

药物固态形式会影响药物的溶解度、生物利用度、溶出速率、渗透性和吸湿度等理化性质，所以筛选合适的药物固态形式是提高临床药效、加速新药研发进程的关键。在药物研发过程中，将活性药物成分制备成盐型或者共晶，是改善药物成药性的最常用的解决方案。

图1 晶泰科技药物固体形态研发实验室

在药物固体形态筛选过程中，大部分盐型/共晶筛选的目的都是对药物分子溶解性能的改善，例如：

茶碱乙酸是一种兴奋剂黄嘌呤衍生物药物，用于治疗支气管哮喘，其作为BCS IV类化合物，溶解度低，渗透性差，两者共同限制了药物的生物利用度和疗效，而被制备为哌嗪盐后，其溶解度和渗透性均大幅度提高。

伊曲康唑的共晶可提高溶解过程中药物浓度，达到与目前市面上使用的无定形药物同等的临床效用[1]。

为了提高治疗乙型肝炎的阿德福韦的生物利用度，研究人员合成多种共晶来改善阿德福韦的溶出度和热稳定性，提高该药物在肠胃中的吸收程度[2]。

但盐型/共晶筛选的“能力”，并非仅仅是改善溶解性能这一点，今天就带大家进一步了解 “神通广大”的盐型/共晶筛选还能解决何样的实际问题。

盐型/共晶筛选案例分享

●1.“盐型/共晶筛选一般用于改善候选化合物的理化性质，那么合成中间体的理化性质也能通过其调整吗？”

能。对于一些结构不稳定、吸湿性较强的中间体，将其制备成盐或共晶是一种改善其理化性质，降低候选化合物合成难度的优势选择。

案例：

某药物的合成中间体成油状，且稳定性较差，在存储过程中容易脱去部分基团，影响其纯度及后续反应过程，研发人员在实验室小试时只能采用过柱子的方式提纯该中间体，但此工艺流程不适合进一步放大。后研发人员通过盐型筛选，将该中间体制备成钠盐，所获得的钠盐纯度及稳定性均大幅度提高，解决了中间体难提纯的难题，同时该中间体从原来油状物转化为性状稳定的粉末样品，易于存放。

图2 固态筛选技术可有效改善合成中间体理化性质

药物固体形态筛选研究不仅能应用于候选化合物分子，同时也适用于改善合成中间体理化性质，降低合成难度，优化合成路线。

●2.“盐型/共晶筛选都是提高溶解度的案例，对于想降低溶解度，做成缓释药物避免频繁给药的API分子，盐型/共晶筛选能提供帮助吗？”

能。据报道，NCE（New Chemical Entities）中BCS II 类低溶解度药物占比有 70% 左右，使得目前通过盐型/共晶筛选提高活性药物成分溶解度的案例报道较多。但对于一些高溶解度的药物分子，盐型/共晶筛选也可帮助降低其溶解度，满足后续制剂开发的需求。

案例：

去铁酮(Deferiprone)是唯一口服有活性的铁螯合剂，用于治疗耐受或不愿意接受现有螯合剂治疗的铁负荷过多的地中海贫血患者，在酸性环境下具有较高的溶解度。文献中报道去铁酮可与对羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸和马来酸3 种配体(图3)形成共晶[3]，得到的共晶在模拟胃液环境下，相比于去铁酮游离态具有更低的溶出速率（图4）。对于口服药物来说，这一技术可被用于克服药物的高溶解度导致频繁给药的这一缺点，为缓释剂型的开发奠定了理论基础。

图3 去铁酮与三种共晶配体的分子结构 [3]

图4 游离态去铁酮与三种共晶在模拟胃液 (pH 1.2)中的溶解曲线 [3]

对于一些半衰期较短但溶解度却较高的化合物，通过盐型/共晶筛选，选择分子量较大的配体降低化合物水溶性，减缓溶出速率，可降低药物的给药频率，提高患者依从性。所以针对一些特定化合物，降低溶解度也是对其成药性的改善方式，溶解度其实是一把“双刃剑”。

●3.“我的化合物分子已经是盐了，但理化性质较差，并且游离态极不稳定性，无法获得，这样还能做盐型/共晶筛选改善成药性吗？”

能。若已有候选化合物的固态形式已经是盐型并且游离态获取困难，可通过盐置换 (图5) 的方式，筛选其他新的盐型，以获取理化性质符合研发需求的合适的固态形式。

图 5 盐置换反应示例

案例：

某药物已有的盐酸盐吸湿性较强，在60%RH条件下放置4h吸水量已达15%以上，不利于后续结晶工艺开发，并且该化合物无法通过解离得到游离态。研发人员通过盐置换的方式，将已有盐酸盐置换成为半富马酸盐，在不明显影响溶解度和稳定性的前提下，改善了现有药物的吸湿性，置换后得到的半富马酸盐在60%RH下放置4h后的吸水量低于2%，满足后续研发需求。此外，通过盐置换反应也可以提高化合物的结晶度、稳定性等理化性质。

单纯的成盐并不是固态筛选的目的，我们的目标是让候选化合物的性质符合后续研发和临床的各方面要求，若已经有的盐不“达标“，其他表现优越的盐完全可以“取而代之”。

结语

盐型/共晶筛选可应用于候选化合物及合成中间体的多方面理化性质的改善，是药物固体形态研发过程中常用的改善成药性的解决方案。但传统的盐型/共晶实验筛选方法需要消耗大量的时间和原料，有时付出了大量的资源，却无法得到理想的盐型和共晶。

为了提高盐型/共晶筛选的效率，节约珍贵的API原料，缩短研发周期，晶泰科技盐型虚拟筛选和共晶倾向性预测平台应运而生。作为晶泰科技的特色技术，这些平台可以帮助判断配体与API分子结合形成盐/共晶的概率，在药物研发早期阶段，能够大幅减少样品使用量，有效提高盐型和共晶筛选的成功率。

晶泰科技盐型虚拟筛选平台具体采用何样的计算方法？在研发过程中又能起到怎样的作用？欲知详情，请关注晶研谈后续文章！

参考文献

[1] Shan N, Zaworotko M J. The role of cocrystals in pharmaceutical science[J]. Drug Discovery Today, 2008, 13(9-10): 440–446.

[2] Zhang X, Sun F, Zhang T, et al. Three pharmaceuticals cocrystals of adefovir: syntheses, structures and dissolution study[J]. Journal of Molecular Structure, 2015, 1100: 395–400.

[3] Zhang X, Tian Y, Jia J, et al. Synthesis, characterization and dissolution of three pharmaceutical cocrystals based on deferiprone[J]. Journal of Molecular Structure, 2016, 1108: 560-566.

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