郭剑明教授：尿路上皮癌“治疗之路”，“难点”和“痛点”并存！

前言

尿路上皮癌是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，是最常见的泌尿系统肿瘤。2021年尿路上皮癌诊疗领域的研究进展主要有哪些？免疫治疗的现状和未来的发展趋势是什么？2022年CSCO学术年尿路上皮癌指南解读的重点有哪些？梅斯医学联手复旦大学附属中山医院泌尿外科主任郭剑明教授围绕以上话题展开解读！

梅斯医学：

在精准医疗时代，尿路上皮癌领域诊疗领域有了许多重磅成果。可以请您简单盘点一下2021年的研究进展主要有哪些吗？

郭剑明教授：尿路上皮癌是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌，是最常见的泌尿系统肿瘤。近年来，尿路上皮癌的治疗有不少进展和研究结果，同时也有新的适应症的获批和相关推动，患者的五年生存率也有所提高。这些新的研究进展主要包括内科（用药）、外科（规范的手术方案）以及病理科（免疫组化），其中病理科较为重要，因为免疫药物和ADC需要免疫组化提供结果。概括来讲，我们需要一个多学科的诊疗模式。

在药物治疗方面取得了一些新的进展，国产ADC药物维迪西妥单抗在2022年CSCO指南中已经被推荐为一线治疗药物，在未来可以对晚期或不可切除的尿路上皮癌患者使用ADC联合免疫治疗，这种治疗方案目前已经取得了良好的生存数据。国外获批的药物，如针对靶点Nectin-4的药物EV（Enfortumab vedotin），以及针对靶点TROP2药物SG(Sacituzumab govitecan)，这两种药物均为针对ADC的靶向化疗药物，目前在国内尚未进行临床实验，但是可以作为三线治疗药物。

在手术治疗方面，近年来提出了更为规范标准的手术治疗方案。在手术切除的时候，不仅要切除掉肿瘤，还要切除掉肌层，分别送标本，以便于病理学的检测，病理学的检测结果对临床治疗有着极为重要的指导意义。一旦发现肌层浸润，就意味着很可能需要全膀胱切除，然而很多病人不愿意接受全膀胱切除手术，因此对于肌层浸润膀胱肿瘤，现在开展了越来越多的保膀胱综合治疗研究。保膀胱综合治疗研究除了尽可能地电切之外，还有各种各样的药物治疗。药物治疗以传统的化疗为主，但是对于肾功能不好的患者，首选免疫治疗；对于肾功能健康的患者来讲，可以选择化疗联合免疫治疗。

除此之外，还可以尝试ADC治疗。对于有全膀胱切除指证的患者，可以尝试局部手术切除联合新辅助治疗。新辅助治疗从传统的顺铂化疗延伸到免疫治疗甚至ADC治疗。这些治疗方案都是一个个临床试验得到的结果，现阶段的临床治疗方法正在不断推陈出新。

梅斯医学：

本届2022年CSCO学术年会对尿路上皮癌指南进行了解读，主要包括病理、外科、内科三部分。那么，这三部分的重点内容您可以简单的介绍下吗？

郭剑明教授：病理科不再满足于分辨高级别、低级别的尿路上皮癌，肌层是否有浸润等，现在还需要做免疫组化。现在除了常规的免疫组化，还需要检测HER-2等。目前国内唯一获批的ADC药物维迪西妥单抗与HER2受体的亲和力更强且可以通过多种途径杀伤肿瘤，对于HER-2阳性的患者可以使用维迪西妥单抗。其他的ADC药物，如前面提到的针对针对靶点Nectin-4的药物EV（Enfortumabvedotin），以及针对靶点TROP2药物SG(Sacituzumab govitecan)，都需要病理依据，不能像大部分PD-1药物那样不检测就使用。

在外科方面，非肌层浸润性膀胱癌要规范切除。对于高危多发的难以切除干净的需要在术后2-6周做二次电切，以防止有癌细胞残留、复发，两次切除之间的时间要尽可能地缩短。临床有一些肌层浅表浸润或多发浅表的膀胱癌在手术时将膀胱全部切除，致使患者的生活质量大大降低。因此，保膀胱综合治疗研究就显得尤为重要。另外，如果必须做全膀胱切除手术，一定要做规范化的淋巴清扫，规范化的淋巴结清扫是全膀胱切除手术中的重要部分。是否要扩大淋巴结清扫，目前还没有循证医学的证据，一般情况下不选择扩大淋巴结清扫，一方面因为所要耗费的时间更久，另一方面容易引起并发症，如淋巴瘘等。

内科治疗和病理学分析是紧密联系在一起的。目前PD-1国内外产的十多款药物已经获批使用。除此之外，以国内荣昌生产的抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗也已经获批使用。国外的ADC药物EV和SG由于在国内尚未完善病例临床研究，因此，在国内还未获批适应证。目前，刚刚开展的针对靶点FGFR治疗的临床试验同样需要病理学检测的结果，然而由于针对FGFR3位点的靶向药物有较大的副作用，临床试验入选志愿者的标准较高并且靶点突变率较低，因此临床试验的阳性结果不易获取。

梅斯医学：

除了指南解读之外，尿路上皮癌专场还探索了尿路上皮癌的“治疗之路”。可以请您谈一下免疫治疗的现状和未来的发展趋势吗？

郭剑明教授：免疫治疗在尿路上皮癌中取得了有效地进展。尿路上皮癌是免疫原性较高的肿瘤，是一种“热”肿瘤。但是，单药治疗尿路上皮癌的效果并不好，客观缓解率在20%左右，而联合治疗可以使得肿瘤的客观缓解率在60%以上，且副作用比较低，安全性较高，因此，联合治疗相较于单药治疗有较大的优势。目前，联合治疗的进一步数据正在探索中。FGFR突变虽然在尿路上皮癌中位居第一，然而突变率仍较低，目前其临床疗效正在探索中。

梅斯医学：

近些年，靶向类药物不断涌现。您可以谈一下这些药物在尿路上皮癌诊疗领域的应用主要体现在哪些方面吗？

郭剑明教授：靶向治疗在泌尿外科主要从肾癌开始实施，在尿路上皮癌中也有尝试，主要应用于抑制肿瘤血管生成。目前来讲，靶向治疗在尿路上皮癌中的研究并没有取得有效地进展。FGFR3突变在尿路上皮癌中较多，但在临床上并没有较多的临床数据，一方面由于入组的病例数较少，另一方面由于靶向药物的副作用较大，以往研究很少取得成功。

DNA损伤修复基因缺陷（DDR）发生的比率约为10-25%，部分患者可能对PARP抑制剂治疗有效，目前尽管有多种PARP抑制剂治疗的研究，包括奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利，即使联合了多种单抗，目前还没有很好的临床数据，基本上尚在II期的临床实验当中。

梅斯医学：

结合您以往的研究，您认为尿路上皮癌的诊疗面临的难点主要有哪些？

郭剑明教授：尿路上皮癌的恶性程度较高，一般晚期或发生转移的尿路上皮癌患者生存期短，即使经过有效的治疗，生存期也只有一年半，目前晚期尿路上皮癌的治疗效果不好。目前，一些新的疗法效果仍然不如化疗，然而化疗对肾功能的要求较高，而上尿路上皮癌患者的肾脏往往会被切除掉一个，患者年龄大多较高，这样患者的肾功能往往就会较差，因此多数患者不符合化疗要求，这是一个治疗难点。

梅斯医学：

可以请您盘点一下，对于今年第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会上尿路上皮癌专场，您认为有哪些亮点？

郭剑明教授：本届会议的亮点之一为当前国内自主研发的荣昌RC48，这种药物的一线疗效好、客观缓解率高，已经被指南推荐。

目前在临床治疗上，化学治疗的地位仍然不可撼动，免疫治疗也已经获批用于一线治疗，但是单药治疗效果达不到理想效果，所幸ADC药物已经被获批使用，未来的亮点可能在于免疫治疗联合使用ADC药物。遗憾的是，ADC用药需要有相应的靶点突变，然而靶点突变率往往较低，大多患者没有相应的靶点突变，这是ADC治疗的一大痛点。

审核 | 郭剑明 教授

编辑 | 尚晓娟

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