清华Nature、武大Nature、上海交大Science

导读

近日，清华大学生命学院时松海课题组揭示调控大脑新皮层神经元空间精细结构排布和环路组装新机制，武汉大学严欢研究组揭示蝙蝠MERS相关冠状病毒功能性受体，相关研究成果发表在Nature上；上海交大郭益平课题组在无铅压电陶瓷领域取得重大突破，相关研究成果发表在Science上。

清华大学生命学院时松海课题组揭示调控大脑新皮层神经元空间精细结构排布和环路组装新机制

近日，清华大学生命科学学院/IDG-麦戈文脑科学研究院/清华-北大生命科学联合中心/生物结构前沿研究中心时松海教授课题组在研究中首次揭示了细胞表面分子集簇性原钙粘蛋白（clusteredprotocadherins，cPCDHs）在大脑新皮层兴奋性神经元中的组合表达呈现规律性，并且这种规律性表达调控新皮层神经元的单细胞水平精细空间结构排布和功能神经环路组装，为深入理解大脑结构和功能提供了全新的分子机制。

哺乳动物大脑新皮层是一个极其复杂并且高度组织化的结构，它占整个大脑体积和质量的绝大部分，调控感知、语言、情感、认知等高级神经功能。大脑新皮层的发育是一个精细调控的过程，对脑发育及其调控机制的研究，不仅对认识脑结构和理解脑功能极为关键，也为诊断和治疗神经系统疾病提供思路和方向。哺乳动物大脑新皮层在发育过程中，产生数量庞大且种类繁多的神经元，这些神经元可以形成特异的神经突触连接，进而组装成精准复杂的神经网络，以调控各种复杂的行为活动。但是，目前对这些数量庞大、种类繁多的神经元是如何相互识别，并在空间位置上精确排布最终形成功能性神经环路的分子发育机制仍了解甚少，是脑科学研究的一个重大前沿问题。

钙粘蛋白（Cadherin）作为一类经典的细胞表面分子家族介导细胞间的相互作用，而集簇性原钙粘蛋白（cPCDH）家族作为钙粘蛋白超家族中最大的一类，主要表达在脊椎动物神经系统中。哺乳动物中的cPCDH家族可以进一步分为Pcdha、Pcdhb和Pcdhg三个亚家族，并串联地分布在同一染色体上，在小鼠中cPCDH家族共包括58个成员（图1）。cPCDH家族之所以受到广泛关注，一方面是由于cPCDH通过启动子的随机选择机制产生成百上千亿的亚型表达组合，从而可能使每个神经元的细胞表面都有一个特有的cPCDH的分子标签；另一方面是cPCDH只能通过严格的相同亚型的相互识别和作用来发挥其功能。cPCDH的这些特点，可支持单个神经元的神经突识别“自我”和“非我”，从而使来自于同一神经元的神经突相互排斥，进而使神经元最大程度上占据信息接收和输出的范围。但是，cPCDH家族是否调控以及如何调控大脑新皮层数量巨大种类繁多神经元之间的相互识别，进而调控它们的精确排布和环路组装仍然未知，对于这一重要科学问题的解答对理解大脑结构和功能有着非常重要的意义。

图1. cPCDHs在大脑新皮层兴奋性神经元中的表达规律和工作模式

研究人员结合遗传学、神经细胞发育谱系荧光标记示踪、单细胞基因表达深度测序、全脑三维重构和神经细胞嵌合式的功能性分析等，揭示了cPCDH在神经元中的表达新模式，即在大脑新皮层兴奋性神经元中cPCDH亚型的组合表达不是随机的，而是呈现与神经元发育史和空间位置紧密关联的表达规律，进而在单细胞水平调控神经元的精细空间分布和突触连接。诸多研究表明，cPCDH的表达异常与多种神经系统疾病（如自闭症、精神分裂症等）紧密相关，因此对cPCDH家族在大脑新皮层中的表达和功能的深入研究为解析相关神经系统疾病的致病机理提供新的思路。

12月7日，上述研究成果在《自然》（Nature）期刊以长文的形式在线发表了题为“集簇性原钙粘蛋白的规律表达调控大脑新皮层的精细组织”（Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex）的研究论文，并在“自然研究简报”（Nature Research Briefing）专栏以题为“调控神经细胞精细空间排布和突触连接的新机制”（A protein pattern to regulate the positions and connections of neuronal cells）的简报形式进行报道。

清华大学生命科学学院时松海教授为该论文通讯作者，清华大学时松海课题组的吕晓辉博士和李硕博士为本文共同第一作者。上海交通大学系统生物医学研究院李经纬和葛笑博士，清华大学生命科学学院2017级博士生胡姝含、林阳、杨嘉俊，2018级博士生于翔宇、李博，2020级博士张淞博，美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心/康奈尔大学医学院亚历山德拉·乔伊纳（Alexandra L. Joyner）教授，清华大学生命科学学院史航教授参与了研究工作。本研究得到上海交通大学系统生物医学研究院吴强教授课题组的大力支持。

本研究受到科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、北京市卓越青年科学家计划、北京市科技委员会科技计划、北京脑与类脑研究中心、清华-北大生命联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心、生物结构前沿研究中心和美国西蒙基金等项目的支持。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-022-05495-2

武汉大学严欢研究组揭示蝙蝠MERS相关冠状病毒功能性受体

12月7日，Nature（《自然》）期刊以长文 (Article) 形式在线发表了武汉大学病毒学国家重点实验室、生命科学学院严欢研究组在病毒受体领域的最新研究成果，论文题为“Close relatives of MERS-CoVin bats use ACE2 as their functional receptors”（《MERS冠状病毒在蝙蝠中的近亲病毒使用ACE2作为它们的功能性受体》）。

武汉大学病毒学国家重点实验室、生命科学学院、泰康生命医学中心严欢研究员，中科院生物物理所王祥喜研究员和美国华盛顿大学生物化学系DavidVeesler教授为该论文的共同通讯作者，武汉大学生命科学学院博士生熊清、硕士研究生马成鲍、中科院生物物理所曹磊副研究员和美国华盛顿大学生物化学系M. AlejandraTortorici博士为该论文的共同第一作者。

严欢研究组合照（右6为严欢）

NeoCoV于2012年在南非的开普棕蝠（Cape serotine）样本中被发现，是目前自然界已发现的最接近中东呼吸综合征病毒（MERS-CoV）的一种冠状病毒。严欢研究组在探索多种代表性蝙蝠冠状病毒功能性受体的过程中，发现NeoCoV和PDF-2180这两种MERS相关冠状病毒的假病毒能够以较低效率进入外源表达人ACE2受体的细胞。而领域内的人已经熟知，ACE2（angiotensin-converting enzyme 2）是新冠病毒SARS-CoV-2等Sarbecovirus亚属冠状病毒的受体。这一出乎预料的结果引起了研究组的高度重视。研究人员利用假病毒系统，进一步测试了46种蝙蝠ACE2受体，发现这两种病毒可以更加高效地结合多种阳翼手目蝙蝠的ACE2受体进入细胞。这一结果突破了目前人们对冠状病毒受体的传统认知，首次揭示了MERS相关冠状病毒可以使用ACE2而非DPP4（dipeptidyl peptidase 4，MERS-CoV等Merbecovirus亚属冠状病毒的受体）进入细胞。

部分代表性冠状病毒的亲缘关系、自然宿主以及受体使用情况

在此基础上，中科院生物物理所王祥喜团队通过冷冻电镜技术成功解析了伏翼蝠（Pipistrelluspipistrellus）ACE2与这两种病毒刺突蛋白受体结合结构域（RBD）复合物的高分辨率结构，美国华盛顿大学DavidVeesler团队也通过冷冻电镜技术解析了PDF-2180刺突蛋白全长三聚体的高分辨率结构。结构分析显示，有别于SARS-CoV、SARS-CoV-2和NL63三种同样使用ACE2受体的人类冠状病毒，NeoCoV和PDF-2180使用一种依赖于蛋白-糖基相互作用的全新结合模式识别ACE2。此外，NeoCoV和PDF-2180的RBD在ACE2上的结合印迹（footprint）相对于其它三种病毒也显著不同，这提示在进化历程中，亲缘关系较远的冠状病毒曾趋同进化独立地选择并适应ACE2为受体。

之后，研究人员进一步合作探索了这两种病毒识别受体的分子机制及相关抗体阻断假病毒进入细胞的能力。序列分析与突变研究发现，人ACE2的RBD结合印迹上338-342位氨基酸相对于伏翼蝠ACE2的序列差异是导致其介导感染能力较差的关键原因，但NeoCoV可通过其刺突蛋白上T510F的单点突变实现对人ACE2的高效识别。抗体中和实验显示，新冠疫苗接种者的血清和靶向MERS-CoVRBD的单克隆抗体在目前的实验条件下均无法抑制NeoCoV和PDF-2180假病毒的感染，而靶向ACE2的特异性抗体（H11B11）以及两种针对β属冠状病毒的广谱中和抗体（B6和S2P6）可以有效地阻断这两种病毒的假病毒进入细胞。

不同冠状病毒RBD及其结合ACE2的模式（a）和携带T510F突变的NeoCoVRBD与人ACE2的相互作用（b）

综上，该研究揭示了两种蝙蝠MERS相关冠状病毒（NeoCoV和PDF-2180）的功能性受体为ACE2，解析了这两种病毒与受体结合的复合体以及PDF-2180刺突蛋白三聚体的结构，提示了这一类病毒对人类健康的潜在威胁，并为MERS-CoV的蝙蝠起源假说提供了新的支持证据。该研究成果有助于进一步促进针对使用ACE2受体的MERS相关冠状病毒的基础研究，并为相关疫苗与抗病毒药物的研发奠定基础。最后需要说明的是，该研究涉及的所有感染实验均使用低风险的假病毒，并未涉及冠状病毒真病毒以及对真病毒进行遗传改造。

据悉，该研究得到国家自然科学基金、武汉大学新冠肺炎研究专项基金、中国科学院战略重点研究项目、国家重点研发计划项目等资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05513-3

上海交大郭益平课题组在无铅压电陶瓷领域取得重大突破

12月9日（北京时间），上海交通大学材料科学与工程学院、金属基复合材料国家重点实验室郭益平教授课题组联合中科院上海硅酸盐研究所、澳大利亚伍伦贡大学在无铅压电陶瓷材料 领域取得重大突破，相关成果以“Giant electric-field-induced strain in lead-free piezoceramics”为题发表在Science。该研究发现，通过引入缺陷偶极子并调控相结构和铁电畴结构，在Sr2 + 掺杂的 (K,Na)NbO 3 （KNN）无铅压电陶瓷中获得了超高的应变（1.05%） 和逆压电系数（d 33 *~2100 pm/V），同时该研究策略赋予压电陶瓷具有低的驱动电场、优越的温度稳定性和抗疲劳特性及低的滞后性，为取代商用PZT铅基陶瓷铺平了道路，在微电子机械系统（MEMS）、超精密加工、集成电路制造、精密光学仪器、生物工程、医疗科学等领域具有广阔的应用前景。郭益平教授为本文通讯作者，博士研究生皇甫庚为共同第一作者，上海交通大 学为论文的第一完成单位。研究工作的主要合作者包括中科院上海硅酸盐研究所许钫钫研究员、傅正钱副研究员课题组和澳大利亚伍伦贡大学的Shujun Zhang教授课题组。

目前商用的压电驱动器主要由氧化铅含量超过60wt%的锆钛酸铅（PZT）陶瓷组成，其在制备、使用、回收和废弃过程中，都会给生态环境和人类社会可持续发展带来危害。2017年8月，欧盟RoHS 指令建议委员会公开发布资料，表示 2021 年欧盟市场将不再豁免部分铅基压电产品。作为全球材料研究风向标的美国材料研究大会（MRS）， 2020 年首次设立无铅压电材料分会。发展环境友好的无铅铁电压电材料已经成为国际上功能材料领域的重要科学前沿和技术竞争焦点。大力发展环境友好、绿色环保的无铅压电材料与器件，符合我国“绿水青山，就是金山银山”的基本国策。

从郭益平教授在2004年创新性地制备出具有高压电活性的正压电系数KNN基陶瓷（d 33~245 pC/N）以来，KNN基无铅压电陶瓷在小信号d 33的研究中已经取得了显著的进步，其d 33值已经达到了PZT的水平，但也面临着成分复杂、可重复性和温度稳定性差等问题。在面向驱动器应用的大信号d 33*压电陶瓷开发方面，则始终未找到可以媲美铅基PZT陶瓷的材料（低驱动电场下高的逆压电系数、优越的温度稳定性和抗疲劳特性、低的滞后性等）。因此如何开发出成分和工艺简单、瞄准实际应用的无铅压电陶瓷是亟需攻克的难题。

本研究简单地通过在KNN中掺入Sr 2+，Sr 2+的引入犹如沙漠中的一滴甘露，不仅解决了KNN陶瓷难以烧结致密的问题，而且可以同时调控K +/Na +空位和氧空位含量，以及陶瓷的相结构和铁电畴结构，可谓一举多得。由于电场作用下形成的缺陷偶极子与铁电畴的协同作用，使该无铅压电陶瓷（KNSN3）呈现出与PZT不同的电致应变行为以及超大应变（图1）。更让人惊喜的是，KNSN3在压电驱动器常用的20 kV/cm电场下，低滞后的单极应变可达0.25%，超过商用的PZT陶瓷。

图1 商用PZT陶瓷与本文提出的无铅压电陶瓷（KNSN3）性质对比

为解释KNSN3中不对称应变曲线的机理，研究人员发展了缺陷偶极子的相关理论，创新性地提出了缺陷偶极子与铁电畴的耦合作用模型。电学性能测试、化学成分分析和第一性原理计算等结果表明，KNSN3陶瓷中的缺陷偶极子在初始电场施加过程中沿外电场定向排列，导致显著的固定极化（图2）。定向的缺陷偶极子在电场下引发的晶格畸变和铁电畴翻转引发的畸变相互影响，共同导致了KNSN3陶瓷的不对称应变曲线。在长时间老化过程中，KNSN3的极化和应变特性保持稳定（图2C,D），表明缺陷偶极子可以在初始电场作用下定向后具有优异的稳定性。

图2 KNSN3在最初的电场施加过程中的极化和应变，以及老化过程中的极化和应变特性

通过透射电镜和球差电镜可以观察到，在KNSN3陶瓷中存在条形畴和纳米畴，条形畴区域是均匀的正交相，而纳米畴区域则是多种铁电相的共存。纳米畴区域存在丰富的K +/Na +空位，原位透射电镜的测试结果则表明在电场作用下其晶格应变规律与宏观应变曲线类似（图3）。由于多相共存会降低极化偏转的势垒，因此在纳米畴区域内，缺陷偶极子可被初始施加的外电场定向排列。进一步证明了大极性缺陷偶极子可诱导显著的晶格畸变。

图3 KNSN3陶瓷的透射电镜照片、原子像及在电场作用下的晶格常数的变化

通过引入缺陷偶极子并调控相结构和铁电畴结构，KNSN3陶瓷获得了巨大应变（在50 kV/cm电场下应变达1.05%，逆压电系数约2100 pm/V）；在低驱动电场下获得了低滞后的大应变（20 kV/cm电场下应变达0.25%），超过PZT陶瓷和其他无铅陶瓷（图4）。此外，KNSN3还具有优异的耐疲劳性能和温度稳定性，展现出在压电陶瓷驱动器领域的巨大应用潜力。该项研究为无铅压电陶瓷取代商用PZT铺平了道路，同时也为高性能压电陶瓷材料的设计提供了全新的视角。

图4 KNSN3优异的电致应变性能

上海交通大学材料学院的博士研究生王彬全和王杰、中科院上海硅酸盐所罗豪甦研究员和美国弗吉尼亚理工学院Dwight Viehland教授也参与了本项研究工作。该研究获得了国家自然科学基金（52032012）、上海市科委重点基础研究项目(20JC1415000)、上海交通大学金属基复合材料国家重点实验室-马鞍山轨道交通联合基金的资助。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade2964

来源：清华大学、武汉大学、上海交通大学