【Nature】武大病毒学国家重点实验室首次揭示冠状病毒受体领域最新成果！

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作者：Lily

导读：12月7日，《自然》（Nature）杂志以长文形式，在线发表了武汉大学病毒学国家重点实验室、生命科学学院严欢研究组在病毒受体领域的最新研究成果。该成果将有助于进一步促进针对使用ACE2受体的MERS（中东呼吸综合征）相关冠状病毒的基础研究，并为疫苗与抗病毒药物的研发奠定基础。

本世纪以来，三种β属冠状病毒（SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2）已分别引发了三次重大疫情：非典（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）和新冠（COVID-19）。事实上，这三种病毒仅仅是冠状病毒大家族的冰山一角——在自然界中，还潜在着许多具有人畜共患风险的冠状病毒，而我们对它们的了解还非常有限。

冠状病毒通过识别细胞表面的受体分子进入宿主细胞；因此，受体在很大程度上决定了病毒的宿主范围、组织嗜性与传播能力。对冠状病毒受体进行鉴定、建立相应感染模型，对于揭示病毒感染与传播规律、评价病毒致病力与宿主免疫反应、开发疫苗与抗病毒药物具有十分重要的意义。

致病力最强的人类冠状病毒

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MERS-CoV是目前已知的致病力最强的人类冠状病毒，最早于2012年在沙特阿拉伯被发现，主要流行于中东地区。据世界卫生组织（WHO）的最新数据，MERS（中东呼吸综合征）已造成2600人感染，其中935人死亡，病死率高达36%。MERS-CoV的中间宿主是骆驼，但其自然进化起源尚不明确。目前，有越来越多的证据表明，蝙蝠作为数百种α和β属冠状病毒的天然宿主，在包括MERS-CoV在内多种人类冠状病毒的进化过程中扮演重要角色。

目前领域内普遍认为，Sarbecovirus亚属冠状病毒（如SARS-CoV和SARS-CoV-2）主要以ACE2为受体；而Merbecovirus亚属冠状病毒（如MERS-CoV）主要以DPP4为受体，仍有很多β属冠状病毒的受体尚不明确。

NeoCoV与PDF-2180是自然界目前已知最接近MERS-CoV的两种冠状病毒，分别于2012年和2017年在南非和乌干达的蝙蝠样本中被发现。这两种冠状病毒在进化上与MERS-CoV属于同一个病毒物种，它们的受体尚并不明确。

冠状病毒受体领域最新发现

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武汉大学病毒学国家重点实验室严欢研究员长期从事病毒受体与病毒入侵机制研究；2019年11月加入武汉大学病毒学国家重点实验室/生命科学学院，重点关注人类及蝙蝠冠状病毒、乙肝病毒、人乳头瘤病毒的受体与入侵机制，在冠状病毒受体领域取得了系列重要成果。

此次严欢研究组的研究成果突破了目前人们对冠状病毒受体的传统认知，首次揭示了MERS相关冠状病毒（NeoCoV与PDF-2180）的功能性受体为ACE2，而非DPP4（dipeptidyl peptidase 4，MERS-CoV等Merbecovirus亚属冠状病毒的受体）。此研究解析了NeoCoV与PDF-2180这两种病毒与受体结合的复合体结构，以及PDF-2180刺突蛋白三聚体的结构，为MERS-CoV的蝙蝠起源假说提供了新的支持证据。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05513-3

据武汉大学病毒学国家重点实验室微信公众号消息，严欢研究组在探索多种代表性蝙蝠冠状病毒功能性受体的过程中，发现NeoCoV和PDF-2180这两种MERS相关冠状病毒的假病毒能够以较低效率进入外源表达人ACE2受体的细胞。研究人员利用假病毒系统，进一步测试了46种蝙蝠ACE2受体，发现这两种病毒可以更加高效地结合多种阳翼手目蝙蝠的ACE2受体进入细胞。

在此基础上，中科院生物物理所王祥喜团队通过冷冻电镜技术成功解析了伏翼蝠（Pipistrellus pipistrellus）ACE2与这两种病毒刺突蛋白受体结合结构域（RBD）复合物的高分辨率结构。美国华盛顿大学David Veesler团队也通过冷冻电镜技术解析了PDF-2180刺突蛋白全长三聚体的高分辨率结构。结构分析显示，有别于SARS-CoV、SARS-CoV-2和NL63三种同样使用ACE2受体的人类冠状病毒，NeoCoV和PDF-2180使用一种依赖于蛋白-糖基相互作用的全新结合模式识别ACE2。

不同冠状病毒RBD及其结合ACE2的模式（a）

和携带T510F突变的NeoCoV RBD

与人ACE2的相互作用（b）

研究人员合作探索了这两种病毒识别受体的分子机制及相关抗体阻断假病毒进入细胞的能力。序列分析与突变研究结果显示，人ACE2的RBD结合印迹上338-342位氨基酸相对于伏翼蝠ACE2的序列差异是导致其介导感染能力较差的关键原因，但NeoCoV可通过其刺突蛋白上T510F的单点突变实现对人ACE2的高效识别。

抗体中和实验显示，新冠疫苗接种者的血清和靶向MERS-CoV RBD的单克隆抗体在目前的实验条件下均无法抑制NeoCoV和PDF-2180假病毒的感染，而靶向ACE2的特异性抗体（H11B11）以及两种针对β属冠状病毒的广谱中和抗体（B6和S2P6）可以有效地阻断这两种病毒的假病毒进入细胞。

目前，使用ACE2的MERS相关冠状病毒是否可以感染人类并引发疫情并不清楚，其致病力与传播能力也有待进一步研究。正如武汉大学病毒学国家重点实验室微信公众号原文总结的那样：人类无法清除自然界的冠状病毒，也难以完全避开与这些病毒的接触，只有加强对病毒的监测预警与基础研究，未雨绸缪，才能使人类在与病毒的博弈中立于不败之地。

参考资料：

https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2022/12/490807.shtm

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05513-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。