抗凝药物治疗，如何进行监测才更科学?

日前，“凝新聚智·简而不凡——2022罗氏智慧凝血高峰论坛”于线上成功举办。上海交通大学医院附属瑞金医院王学锋教授、空军军医大学西京医院刘家云教授、同济大学附属东方医院南院吴文娟教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院唐宁教授、上海交通大学医学院附属仁济医院沈薇教授、福建省立医院黄毅教授等多位大咖相聚云端，围绕凝血检测的重要医学价值进行了深入探讨，并分享了智慧化凝血实验室建设的经验与心得。

大会主席王学锋教授

“凝血检测能够为包括心血管疾病在内的出血与血栓性疾病提供重要的诊疗信息，指导临床个体化用药。此次会议为业界同仁提供了有益的启示与经验参考，相信将为我国出血与血栓性疾病诊疗水平的提升全面赋能，共促凝血诊疗领域未来发展。”

大会主席刘家云教授

“抗凝治疗是血栓性疾病治疗的重要手段，抗凝治疗的实验室监测可为安全、有效的个体化治疗提供可靠依据。通过优化凝血实验室管理、升级凝血检测技术等举措，实现凝血检测质量与效率的不断提升，将为科学、高效与规范化的抗凝治疗监测提供有力抓手，为患者带来获益。”

当前，临床上抗凝治疗方式多样，不同的抗凝药物需要通过不同的监测策略来进行有效评估。会上，沈薇教授深度解读了临床上主要的抗凝药物所对应的不同监测策略。

沈薇教授

抗血小板类药物

抗血小板药物在临床上主要用于血栓或高凝状态患者的治疗，例如动脉血栓需进行持续性的抗血小板治疗，心梗患者通常会用到氯吡格雷和阿司匹林的双抗治疗。此外，其也有高凝状态的预防性应用，例如不孕不育及习惯性流产患者通常会监测到血小板聚集率的增高，通过使用抗血小板药物可改善其临床结局。

针对该类药物，可分别以花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）作为诱导剂，对阿司匹林和氯吡格雷等药物通过血栓弹力图和血小板聚集实验进行治疗监测。

华法林

对于传统抗凝药物华法林的治疗监测，临床已有比较清晰的认知，一般通过凝血酶原时间PT-INR进行治疗评估与监测。对于不同疾病，PT-INR水平控制的目标也有所不同：在预防深静脉血栓形成时，可将PT-INR控制在1.5-2.5的范围内；一旦静脉血栓已经形成，则可提高至2.0-3.0。

“由于华法林使用剂量和PT不呈线性，个体差异比较大，同时因其是维生素K的拮抗剂，若饮食中含有维生素K，则会抑制华法林的抗凝作用。”沈薇教授指出，“因此，华法林治疗过程中需进行频繁监测，一旦监测不及时，则会导致较高的出血和血栓风险。”另外由于其对胎儿有致畸性，且新型口服药的使用增多，近年来临床华法林使用量呈降低趋势。

沈薇教授强调：“基于个体化用药需求，以上两类抗凝药物分别具有相应的代谢基因，需要临床医生尤其关注。对于氯吡格雷，其抵抗基因CYP2C19位点的基因多态性在亚洲人群中显著高于西方人群，因此需要通过相应的基因检测来调整用药。而对于华法林，由于CYP2C9基因和VKORC1基因的多态性有时会导致用药不足、出血风险增高，因此应先通过对这两个基因的检测计算华法林的初始用量，且在日常用药中持续监测PT-INR以调整维持的剂量。”

肝素类药物

普通肝素一般用于术中、血液透析中的抗凝治疗，通过静脉注射方式给药，基本不用于门诊患者抗凝治疗。沈薇教授指出：“活化部分凝血活酶时间（APTT）是已知较为简便的实验室监测方法，但仍然存一系列问题，例如不同APTT检测试剂对肝素的反应性差异大，难以建立统一标准，导致临床监测结果不准确；APTT反映血浆的总凝固性，受内源凝血系统各因子的含量和某些抗凝物质可能对检测结果产生影响；受离心不充分等实验操作影响，血小板释放出可以中和肝素的血小板第四因子（PF4），也会导致APTT检测结果不准确。”

低分子肝素的分子量比普通肝素小，其出血发生率仅为普通肝素的1/3。若仅是每天应用一针低剂量的皮下注射，可以不作监测；当剂量较大的低分子肝素作静脉持续滴注时，则需要进行实验室监测。由于低分子肝素的靶点主要在Xa因子上，其单因子的下降对APTT的影响极小，因此无法采用APTT监测低分子肝素。

“Anti-Xa活性检测是目前监测肝素和低分子肝素最为准确的方法，优于APTT测定。普通肝素一般可在用药后4-6小时进行监测，低分子肝素需根据注射方式和剂量合理调整监测的时间。”沈薇教授强调，“需要注意的是，由于普通肝素和低分子肝素本身不具备抗凝活性，其抗凝活性依赖于抗凝血酶（AT），因此在进行Anti-Xa活性监测时，需对AT活性水平进行检测：若AT活性在正常范围，肝素和低分子肝素可显示出相应的抗凝效果；一旦AT活性小于60%，抗凝效果将大大降低，此时需要及时补充血浆或者是抗凝血酶制剂。”

英国血液病学杂志《肝素使用与监测指南》中也明确指出，Anti-Xa检测可以用于普通肝素和低分子肝素的监测。同时，指南强调，对于小儿、孕妇、老年人、体重较大、肾功能不全等特殊人群必须进行监测；对于预防性用药剂量的监测，可以根据患者肝素的蓄积和药物代谢情况来判断，且临床使用肝素应维持在恰当的剂量。

目前，Anti-Xa检测也已被应用于对血透患者等特定人群的肝素监测，沈薇教授通过具体案例分析强调，通过Anti-Xa检测，在包括血透前、血透2小时以及血透结束的整个过程中，对血透患者进行肝素的监测是非常有必要的，这能够及时帮助临床优化血透患者抗凝管理，有效降低患者凝血或出血的风险。此外，实践还发现，Anti-Xa检测在助力发现肝素污染情况、辨别采血不当中也可发挥一定作用。

新型口服抗凝药

近年来，新型口服抗凝药（如达比加群、利伐沙班类、阿哌沙班类）因其无需常规监测、不受食物影响且并发症较少的特点，在临床上的应用日益增多。“低风险人群通常情况下可以不进行监测，但需要注意的是，对于肝肾功能不全的患者，以及急诊手术、严重出血或是血栓事件等特殊情况下，仍需进行相应用药监测。”沈薇教授指出,“研究发现，Anti-Xa检测可用于基于Xa因子抑制的利伐沙班类药物监测，可以用肝素或者低分子肝素的定标曲线进行相应监测，但还需用金标准质谱技术对cut-off值进行验证，从而更好地指导临床用药。”

作为全球体外诊断领域的领导者，罗氏诊断近年来不断深耕凝血检测领域，将全球领先的凝血检测解决方案引入中国。在推出cobas t 511 & t 711全自动凝血分析仪助力凝血实验室智能化升级的基础上，罗氏诊断陆续丰富其凝血检测菜单，今年8月，Anti-Xa检测试剂盒正式在中国获批上市。该检测线性范围为0.10-2.0 IU/mL,在机稳定性达14天，为普通肝素及低分子量肝素类药物等的监测提供又一“利器”，高效助力精准抗凝治疗管理。