上海
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免疫检查点抑制剂pembrolizumab（派姆单抗）被美国FDA批准用于治疗高肿瘤突变负荷（TMB-高）的实体瘤。最近的一项临床试验II期KEYNOTE-158表明，在接受pembrolizumab单药治疗的1772名患者中，TMB高的患者总体反应率为31.4%，TMB低的患者的总体反应率为9.5%。这种关联性是独立于PD-L1表达、肿瘤类型和MSI状态的。但是TMB高在不同患者群体中作为治疗的生物标志物的准确程度还不清楚。少数族裔在免疫检查点抑制剂临床试验中的代表性不足，这也限制了新型生物标志物的普遍适用性。非欧洲患者的临床结果还很少。
近日，来自Dana-Farber 肿瘤中心的Alexander Gusev团队在Cancer Cell上发表题为Ancestry-driven recalibration of tumor mutational burden and disparate clinical outcomes in response to immune checkpoint inhibitors的文章。该文章分析了欧洲血统和非欧洲血统肿瘤患者中TMB的水平，并指出TMB不能在非欧洲血统患者中作为ICI治疗反应性的标志。
为了评估遗传血统对治疗的影响，作者用来自DFCI/PROFILE 队列的8193名患者的遗传数据进行研究。按照血统和种族，作者用与全外显子测序数据相对应的肿瘤中TMB以及与肿瘤配对的正常样本进行TMB分析。正如预期，肿瘤中TMB明显高于与肿瘤配对的正常组织（TMB=5.3 vs 3.3）。与欧洲人相比，非欧洲人的肿瘤TMB抬高的倍数（TMB肿瘤/配对正常TMB）明显增高。非欧洲人的肿瘤TMB抬高2.2倍，而欧洲人为1.5倍。为了验证这一发现，作者又用一个456名患者的队列进行MSKCC IMPACT测序，肿瘤正常对照作为基准。在队列中，具有亚洲和非洲血统的患者有两组：327名接受免疫检查点阻断剂治疗的非小细胞肺癌和139名随机选择其他类型的肿瘤。结果发现在肿瘤TMB明显高于配对正常对照。尤其在非欧洲人中，NSCLC队列以及泛癌队列中TMB肿瘤抬高1.4倍，高于欧洲人。
接下来作者用TCGA数据作为祖先特异性校准系数对DFCI/PROFILE数据进行重新计算校准。作者发现TMB校准之后CRC和HNSCC患者之间非欧洲仍高于欧洲人，EGC和NSCLC校准之后没有明显显著性。结合免疫检查点阻断剂治疗，作者发现校正后的TMB可以更好的预测ICI的临床反应性。作者将患者分为真实TMB-high，即校准后TMB高，假TMB-high以及真TMB-low。分析关联性后发现真正的TMB高的肿瘤患者的总体反应性优于假TMB高和真TMB低的患者。
作者又探究了TMB作为ICI治疗的生物标志物是否在不同的种族中都适用。在队列中，将ICI类型、TMB高低以及肿瘤类型等考虑在内后，作者未观察到血统会对患者OS有影响。亚洲血统在RCC和NSCLC中OS更差。多变量Cox回归分析显示校正后TMB高的欧洲血统患者的OS显著延长。但是未在亚洲或者非洲血统中观察到这一现象。但是作者也指出这两个大型队列中非欧洲人的患者数量相对较小（n=121和212），还需进一步分析这一问题。
本研究对比了欧洲血统和非欧洲血统中TMB的水平，总体非欧洲血统的校正后TMB高于欧洲血统，但是作者没有发现能够支持在非欧洲血统患者中TMB作为ICI治疗反应性标志物的证据。作者也承认非欧洲样本数量较小，需进一步验证。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.022
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