全线获益，再创佳绩｜百泽安®（替雷利珠单抗）多项研究数据更新，肺癌全线获益地位稳固

前言

近年来，免疫治疗呈井喷式发展，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中迅速“攻城略地”，已逐渐成为晚期NSCLC不可或缺的治疗手段。作为国内自主研发PD-1抑制剂的佼佼者，百泽安®️（替雷利珠单抗）在晚期肺癌中成绩斐然，患者全线获益，无论是鳞癌与非鳞癌的一线治疗，亦或是二/三线治疗，均显示出卓越疗效与安全性。对于EGFR-TKIs耐药的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，替雷利珠单抗创新的三药联合方案“初露锋芒”，同样展示出良好的疗效与安全性。此外，针对NSCLC新辅助/辅助治疗及广泛期小细胞肺癌一线治疗的III期临床研究正在进行中，数据值得期待。近期，2022年ESMO免疫肿瘤学（ESMO IO）大会重磅公布了替雷利珠单抗的RATIONALE 307、RATIONALE 304与BGB-A317-2001研究的更新数据，本文汇总整理了以上三项研究数据更新结果，以飨读者。

RATIONALE 307研究

替雷利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌，疗效卓越，医保无忧，鳞癌治疗首选

RATIONALE 307是一项开放标签、多中心、随机III期研究，纳入了360例晚期鳞状NSCLC患者，患者1:1:1随机分配至替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组（n=120）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+（n=119）卡铂组或紫杉醇+卡铂组（n=121），旨在评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的有效性与安全性。本次ESMO IO大会公布了该研究的更新数据。

图1 RATIONALE 307研究设计

mPFS、ORR、mDOR持续获益：显著降低进展风险，强效缩瘤比肩靶向

在本次更新中，RATIONALE 307研究的无进展生存期（PFS）中位随访时间延长至18.7个月。研究结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇方案组的中位PFS（mPFS）进一步延长至7.7个月，显著降低55%的疾病进展风险。替雷利珠单抗联合白紫方案组的mPFS更进一步延长至9.6个月，显著降低57%的疾病进展风险，而对照组的mPFS仅为5.5个月，这意味着替雷利珠单抗联合化疗方案可以使晚期肺鳞癌患者疾病控制时长接近翻番，也将肺鳞癌患者的生存希望翻倍。

图2 RATIONALE 307研究mPFS数据

同时，替雷利珠单抗强效缩瘤，替雷利珠单抗联合化疗组显示出高达近75%的客观缓解率（ORR），其中两组的CR率达到5.8%和6.7%，为对照组0.8%的7-8倍，超高缓解率比肩驱动基因突变患者接受靶向治疗。中位缓解持续时间（DoR）达8.6个月，较对照组的4.3个月也达到了翻倍，缓解更持久。

首次公布OS数据，mOS长达26.1个月，死亡风险显著降低47%

本次ESMO IO大会首次报道了总生存期（OS）数据，替雷利珠单抗联合化疗的中位OS达26.1个月，HR=0.53，显著降低47%的死亡风险，而对照组的中位OS明显高出同类研究水平，分析导致这一结果的原因主要有两点：一是本研究化疗组交叉接受IO治疗的患者比例高，63.6%的患者在疾病进展后接受了IO治疗，其次是后线交叉免疫治疗的药物选择以替雷利珠单抗为主，交叉IO治疗的患者中92.2%接受了替雷利珠单抗治疗。这类患者治疗模式与RATIONALE 303研究的实验组类似，即一线接受含铂化疗方案治疗进展后使用替雷利珠单抗治疗，该研究中替雷利珠单抗单药mOS达到17.2个月1。RATIONALE 307研究的化疗对照组的OS数据也同样获得显著提升，再次验证了替雷利珠单抗用于晚期NSCLC二线治疗时的突出疗效获益2。

RATIONALE 304研究

替雷利珠单抗一线治疗晚期非鳞癌，更差基线，相当疗效，来自结构优化

RATIONALE 304研究是一项开放标签、随机、多中心III期研究，旨在对比替雷利珠单抗联合含铂化疗与含铂化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的疗效与安全性。该研究纳入了334例患者，患者2:1随机分配至替雷利珠单抗+铂类（卡铂或顺铂）+培美曲塞组（n=223）与铂类+培美曲塞组（n=111）。本次ESMO IO大会公布了该研究的更新数据。

图3 RATIONALE 304研究设计

mPFS进一步延长至9.8个月，ORR/DOR持续攀升，CR率达对照组3倍

在本次更新中，RATIONALE 304研究PFS中位随访时间延长至16.1个月。研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组的mPFS显著延长至9.8月，降低患者37%的疾病进展风险。替雷利珠单抗联合化疗组ORR达57.8%，较对照组提升约50%，其中CR率达4.9%，约为对照组的3倍；mDoR进一步提升至10.6个月，缓解患者获益持久。

图4 RATIONALE 304研究mPFS数据

首次公布OS数据，mOS长达21.6个月，死亡风险显著降低32%

本次大会首次报道了患者的OS结果，替雷利珠单抗联合化疗组的mOS达21.6月，显著降低32%死亡风险。化疗组的mOS明显高出同类研究水平，究其原因主要有三：一是交叉接受IO治疗的患者比例较高，化疗组52.3%的患者在疾病进展后接受了IO治疗，二是后线交叉免疫治疗的药物选择以替雷利珠单抗为主，在交叉患者中72.4%使用了替雷利珠单抗治疗，化疗组患者与RATIONALE 303研究的入组人群的治疗模式（含铂化疗-替雷利珠单抗序贯治疗）类似，RATIONALE 303研究已经充分论证了替雷利珠单抗在后线治疗的疗效，非鳞癌人群的mOS高达18.6个月，可见RATIONALE 304研究中化疗组交叉至免疫治疗对疗效提升的影响。最后早期交叉的患者比例较高，在交叉接受替雷利珠单抗治疗的患者中，从最后一次化疗至交叉到替雷利珠单抗治疗的中位时间仅为2.6周，61.9%的患者在第一周期内即交叉到替雷利珠单抗治疗（最短时间0.1周）。更早交叉免疫治疗，化疗组患者获益就更为明显。综上所述，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗可显著提高患者缓解率，延长患者生存，为晚期非鳞癌患者带来治疗新希望！

入组患者基线紧贴真实世界，有效指导临床实践

值得一提的是，与同类研究相比，RATIONALE 304研究入组患者的基线特征更挑战。在入组患者PD-L1表达方面，表达＜1%，1-49%和≥50%的患者比例分别是43%、23%和34%，更符合真实临床实践的患者组成，而卡瑞利珠单抗的CameL研究和信迪利单抗的ORIENT-11研究中PD-L1表达阳性的患者比例＞70%。同时，RATIONALE 304研究中35%的患者存在远处转移，其中35%患者发生骨转移，11%的患者发生肝转移，5.4%的患者发生脑转移。此外RATIONALE 304研究还入组了27%的ALK状态未知的患者。总体而言，RATIONALE 304研究入组人群更挑战但也更符合临床实践，为临床晚期非鳞癌的诊治提供更可靠的依据3。

图5 真实世中患者PD-L1表达情况、RATIONALE 304、ORIENT-11、CameL研究入组患者PD-L1表达分布

如此卓越的临床数据，来自结构优化。作为率先对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗独特具有避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势。这些优势是RATIONALE 304研究在如此挑战的基线条件下取得同样优异结果的基础，更是为临床中帮助非鳞癌患者获得持久获益长生存打下了坚实根基。

BGB-A317-2001研究

替雷利珠单抗治疗EGFR-TKI耐药患者，强效缩瘤，无惧耐药，共识强推荐

EGFR-TKI的问世为EGFR敏感突变的NSCLC患者的生存带来了质的飞跃，但几乎所有患者都不可避免地会发生耐药。多项研究探索了免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案在TKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者中的应用。结果显示，ICI联合化疗和抗血管生成治疗四药方案可较化疗组延长患者生存，但四药方案的安全性不佳，经典的ORIENT-31、IMpower150研究报道的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别高达51%和66.7%4-5。因此，探索高效低毒的治疗方案成为新的研究方向。

替雷利珠单抗创新 “三药方案”设计

基于此背景，替雷利珠单抗创新三药方案（BGB-A317-2001研究）应运而生，该研究是一项多中心、II期研究，入组了既往一/二/三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变晚期非鳞癌患者，患者诱导阶段使用替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂，维持阶段则使用替雷利珠单抗+培美曲塞。本次ESMO IO公布了该研究的更新数据。

mPFS高达7.6个月，强效缩瘤，高效低毒；获益人群不受限，耐药共识强推荐

结果显示，替雷利珠单抗三药方案 mPFS高达到7.6个月，显著延缓疾病进展；全人群中ORR达到56.5%，DCR达87.1%，强效缩瘤， mDOR达6.1个月，持久缓解。并且在安全性方面，替雷利珠单抗三药方案总体安全性良好，≥3级TRAE发生率为39.1%6。可以看出，替雷利珠单抗三药方案具有mPFS更长，ORR比例更高的卓越疗效，安全性也更好，≥3级TRAE发生率明显较低，真正做到疗效更优，毒性锐减。并且获益人群不受限，研究纳入患者超过一半既往接受过二线EGFR-TKI治疗，约三分之一的患者既往接受过EGFR-TKI联合抗血管治疗，更符合临床实践，临床实际使用更放心。此外，替雷利珠单抗三药方案模式的疗效与安全性得到了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）》的认可，并进行了强推荐7。

总结

随着治疗药物的不断涌现，NSCLC的预后得以显著提升，肺癌慢病化指日可待。本次ESMO IO 百泽安®️（替雷利珠单抗）关键研究的数据更新，是中国智慧与卓越成果的再次力证，也是替雷利珠单抗联合方案卓越的临床价值的深度体现——为晚期的非小细胞肺癌患者提供全线获益的治疗方案。期待替雷利珠单抗二/三线治疗晚期NSCLC的适应症和联合白蛋白紫杉醇方案一线治疗晚期鳞癌适应症早日纳入国家医保目录，开启我国非小细胞肺癌患者全线获益、全线医保的时代新篇章！

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Wang Jie, et al. 2022 ESMO IO poster 132P.

2. Zhou C, Huang D, Fan Y, et al. Results from RATIONALE 303: A global Phase 3 study of tislelizumab vs docetaxel as second-or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC[C]//AACR. 2021.

3. Shun Lu , et al. 2022 ESMO IO poster 138P.

4. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(9): 1167-1179.

5. Socinski M A, Nishio M, Jotte R M, et al. IMpower150 final overall survival analyses for atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in first-line metastatic nonsquamous NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(11): 1909-1924.

6. Baohui Han, et al. 2022 ESMO IO poster 136P.

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会,中华医学会杂志社肺癌研究协作组.晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(10):1047-1065.

编辑：Sierra

排版：Uni

执行：Uni

图片来源：ESMO IO大会官方

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