浙江
近日，上海中医药大学首席教授徐宏喜、席志超副研究员等在Cancer Letters（if9.756）杂志上发表题为Saikosaponin A enhances Docetaxel efficacy by selectively inducing death of dormant prostate cancer cells through excessive autophagy的研究论文。该文章的第一作者为冯极灵博士后和席志超副研究员，通讯作者为徐宏喜教授和悉尼大学董其瀚教授。该研究工作得到国家自然科学基金、中国博士后基金和广东省重点领域研发计划等资助。
肿瘤具有异质性，肿瘤细胞群在增殖速率、代谢水平和免疫应答等方面均存在差异，单一药物治疗往往不能取得理想的疗效。静止期癌细胞又称休眠肿瘤细胞，是指暂时退出细胞周期进程，进入G0期的癌细胞，可潜伏在人体内长达几十年。静止期癌细胞是构成肿瘤异质性中不可忽视的组成部分，其对放疗和大多数化疗药物均不敏感，具有免疫逃逸能力，是导致肿瘤耐药的主要原因之一。静止期癌细胞在一定条件下可重新激活并增殖，导致癌症的复发和转移。因此，靶向清除静止期癌细胞或抑制其再激活的药物研发，对提高癌症治疗效果、预防癌症复发和转移具有重要意义。
近十年来，徐宏喜教授与席志超副研究员带领的研究团队专注于静止期癌细胞的生物学特征研究及活性先导化合物发现。研究团队建立并完善了一系列静止期癌细胞分子机理研究与药物研发的体内外模型及检测方法，提出了靶向静止期癌细胞的药物研发策略，揭示了骨重塑与肿瘤休眠在癌症骨转移过程中的重要作用，发表在JECCR、Cells和AMM等杂志，相关研究内容先后获得4项国家自然科学基金，以及中国博士后基金和上海市扬帆专项等资助。
为了发现靶向清除静止期癌细胞和抑制其再激活的活性物质，课题组对中药提取物和小分子库以及上市药物库进行筛选，发现了若干个靶向静止期癌细胞作用的活性小分子化合物，并对其作用机制进行深入研究，包括藤黄属植物中的Guttiferone K和Garoliganthone C，西红花醛和柴胡皂苷A等，成果发表在Cell Death & Disease等杂志。
柴胡皂苷A来源于中药柴胡，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化等作用，被日本PMDA批准为上市药物。在本研究中，证明了静止期前列腺癌细胞对多种常见化疗药均具有较强的耐受能力，柴胡皂苷A可以选择性地清除这些耐药的静止期癌细胞，而相同剂量下对增殖期癌细胞的杀伤作用不明显。在Docetaxel治疗的间歇期联合柴胡皂苷A可以显著提高肿瘤的治疗效果，缩小肿瘤的体积。机制研究发现，静止期前列腺癌细胞的自噬水平显著高于增殖期细胞，表明自噬可能在静止期癌细胞的存活中扮演了重要的角色。柴胡皂苷A可以进一步诱导静止期癌细胞的自噬水平，打破维持其存活的自噬平衡，诱导细胞发生自噬性死亡和凋亡。研究表明Akt/mTOR/rpS6信号通路是柴胡皂苷A选择性诱导静止期癌细胞过度自噬的主要分子机制。
中医药在肿瘤治疗中具有独特作用和丰富临床经验，患者往往在手术和放化疗后通过服用中药提高治疗效果，预防复发和转移，以期延长“带瘤生存”的时间。以静止期癌细胞为切入点，发现中药活性成分并阐明其作用机理，有助于揭示中医药发挥独特抗肿瘤作用的物质基础和科学内涵。
https://doi.org/10.1016/j.canlet.2022.216011
来源：上海中医药大学
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