全球最大ATTR淀粉样变性患者纵向观察性研究THAOS研究结果

全球最大ATTR淀粉样变性患者持续性观察性研究THAOS（Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey）于2022年在 Orphanet Journal of Rare Diseases杂志上发表最新最全分析结果。该文章汇总更新了THAOS登记注册研究自成立14年以来，来自23个国家地区，84个中心5000多名患者的数据。对野生型、遗传型ATTR患者临床特点和基因数据进行了汇总分析。

Key Message

• THAOS研究共收录了3779名有症状患者和1830名无症状基因突变携带者，有症状患者中71.4%为男性，症状出现的平均年龄为56.3岁。

• Val30Met突变是南美(80.9%)、欧洲有症状患者中最常见的基因型。且这些区域的Val30Met突变患者早发型多于晚发型（50岁为界）。北美有症状患者中58.8%为野生型ATTR患者。

• 有症状患者表型分布：心脏为主占40.7%，神经为主占40.1%，混合型占16.6%，无表型占2.5%。

• 无症状基因突变携带者平均入组年龄42.4岁，其中42.4%为男性，73.2%携带Val30Met突变基因。

研究背景

转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR)是一种累及多系统的致死性疾病，由转甲状腺素蛋白(TTR) 淀粉样物质在心脏、外周神经和其他组织中沉积引起，主要导致心肌病、多发性神经病。病情持续进展且预后不良，分为遗传性和野生型。该文章根据THAOS登记研究既往14年收录的数据，描述并分析了有症状ATTR淀粉样变性患者和无症状基因携带者的基线特征。

研究方法

该研究对14年来THAOS登记研究所有中心入组的病例进行描述性分析，有症状患者定义为入组时明确有至少一个症状与ATTR相关，无症状基因突变携带者定义为明确基因突变类型但是入组时没有任何与ATTR相关症状的患者。入组时没有ATTR相关症状因此入组评估时没有对患者进行所有症状评估的定义为“症状信息缺失状态”（missing symptomatic status）。

根据基因型表型分组：野生型ATTR（ATTRwt）；Val30Met早发型（诊断年龄≤50岁）；Val30Met晚发型（诊断年龄＞50岁）；心脏相关突变表型（cardiac mutation）（Val122Ile、Leu111Met、Thr60Ala和Ile68Leu）；非Val30Met并除外心脏相关突变类型。

根据症状进行的表型分组：心脏表型为主（心衰、呼吸困难、心电图节律异常中至少一项，没有神经或消化道症状，而且入组时症状不一定必须正持续存在）；神经表型为主（神经或消化道任何程度的症状，但没有心脏相关症状，入组时要求这些症状仍持续存在）；混合表型则包含了心脏和神经表型相关症状均出现的患者；没有表型定义为有其他症状但不符合上述表型分类的。

使用Karnofsky Performance Status Scale Score评估有症状患者的日常生活和活动情况。Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs(NIL-LL)评估有症状患者的神经功能受损情况。Modified Polyneuropathy Disability (mPND)评估神经症状为主和混合表型的有症状患者。心脏表型的患者评估包括左室室间隔厚度、左室射血分数、肌钙蛋白、NT-proBNP、纽约心功能分级。生活质量评分（QoL）为EQ-5D-3L（患者健康状态自我评估）和Norfolk QOL-DN（生活质量 – 糖尿病神经病变问卷评估）。

研究结果

THAOS入组患者人口统计学和基因型

THAOS研究数据收录截止日期为2021年8月1日，共有来自23个国家或地区的84个研究中心的5894名患者参加，分布如图1。其中，有症状患者3779人，无症状基因携带者1830人，症状状态缺失者61人。Val30Met是所有THAOS入组者中最常见的基因型(49.6%)，其次是ATTRwt 淀粉样变性(23.5%)和Val122Ile(6.0%)。Val30Met是欧洲(64.6%)、南美洲(80.3%)和日本 (74.0%)最为常见的基因型，而ATTRwt在北美(54.8%)最为常见。在欧洲，非Val30Met或心脏突变型在一些国家（保加利亚、丹麦、以色列、意大利、荷兰、罗马尼亚和土耳其）更为常见，总体而言Val30Met是最主要的基因型。

在所有基因型亚组中，有症状的患者主要为男性（表1），症状发作的平均年龄为56.3岁，与其他基因型亚组相比，ATTRwt淀粉样变性患者的平均年龄更高。所有有症状患者从症状发作到诊断的平均时间为4.0年。北美的大多数有症状患者为ATTRwt淀粉样变性(58.8%)。Val30Met是南美洲 (80.9%)、欧洲(55.4%)和亚洲(50.5%)有症状患者中最常见的基因型。在1830名无症状基因携带者中，42.4%为男性，73.2%携带Val30Met突变。入组时的平均年龄为42.4岁，无症状的心脏突变基因携带者的平均年龄高于其他基因型亚组。

Val30Met早发型和晚发型患者数基于所有患者可用的疾病诊断数据；128名Val30Met患者的诊断日期缺失。症状发作日期是与 ATTR 淀粉样变性明确相关的症状首次出现的日期。心脏突变包括 Val122Ile、Leu111Met、Thr60Ala 和 Ile68Leu

a 人种和种族的分母是所有非缺失记录的总数

b 随访时间基于所有患者，从入组到最后一次观察

ATTR 淀粉样变性 = 转甲状腺素蛋白淀粉样变性；SD = 标准差

有症状患者表型分类情况

入组时有症状患者的总体表型分布心脏表型为主(40.7%)、神经表型为主(40.1%)、混合表型(16.6%)和无表型(2.5%)。心脏表型为主是北美入组时最常见的表型，而神经表型为主是欧洲、南美和亚洲入组时最常见的表型。图2显示了有症状患者基因型亚群的区域分布。北美和欧洲的大多数心脏表型为主的患者是ATTRwt型（图 2b）。对于亚洲和南美洲大多数心脏表型为主的患者是非Val30Met排除心脏突变型和心脏突变基因型（图 2b）。大多数有症状的ATTRwt型患者是心脏表型为主(89.0%)，9.8%的ATTRwt型患者表现为混合表型。

有症状患者入组时的临床特征

入组患者根据表型分组的症状分类情况，与心脏相关基因突变类型患者相比，ATTRwt淀粉样变性型患者心脏症状发生率更高。超过一半的有症状患者在入组时出现感觉神经病变(59.9%)、心脏相关症状 (59.4%) 和/或自主神经病变(50.1%)。38.3%的患者出现胃肠道症状，29.2%的患者出现运动神经病变。心脏相关症状是ATTRwt淀粉样变性或心脏突变型患者入组时最常见的症状，而感觉神经病变是所有其他基因型亚组中最常见的症状（图5）。自主神经病变和胃肠道症状在Val30Met早发型患者中比晚发型患者更常见，而运动神经病变和心脏病在晚发型患者更常见。

心脏表型为主或混合表型的有症状患者入组时的心脏症状特征

在以心脏表型为主或混合表型患者中，92.2%的心脏相关突变表型患者、88.6%的ATTRwt淀粉样变性患者和62.5% 的其他突变患者出现心力衰竭。相比心脏相关突变表型和其他突变患者， ATTRwt淀粉样变性患者心电图异常、心房颤动/扑动和植入起搏器更常见。

神经表型为主或混合表型的有症状患者入组时的神经系统症状特征

大多数神经表型为主或混合表型的患者在 mPND上的得分为I(52.1%)或II(20.7%)。Val30Met迟发型患者比Val30Met早发型患者行走障碍更严重（mPND＞II，28.3% vs 8.0%）。

研究结论

本研究对超过5000名有症状患者和无症状TTR基因携带者的统计分析表明，大家对ATTR 淀粉样变性疾病的认识在日益增加，该疾病存在很强的异质性。另外，ATTR 淀粉样变性历来被认为心脏症状或神经系统症状为主的疾病，但越来越多的患者表现为混合表型和多系统受累。这些发现强调该疾病需要多学科团队协作，以便对患者有更好的治疗管理。

专家点评

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）是一种罕见的危及生命的疾病，由遗传型(ATTRv)或野生型（ATTRwt）转甲状腺素蛋白淀粉样物质在心脏、外周神经和其他组织和器官中的积累引起。它是一种进行性疾病，如无及时诊断治疗，预后极差。根据疾病类型和其他因素不同，预期寿命在症状出现后2到10年之间。由于疾病的异质性较高、医生对该疾病认识不足等原因，准确诊断ATTR淀粉样变性存在较多困难。因此，提高临床医师对该疾病的认识，早诊断、早治疗才能切实改善患者预后。THAOS研究纳入了来自23个国家或地区的5000多名患者，是迄今为止对ATTR淀粉样变性的最大描述性分析。本文总结了ATTR淀粉样变性在基因型和表型的分布中的区域差异。发现在欧洲、亚洲和南美洲，Val30Met是最常见的变异基因型，神经表型为主最常见。在北美，ATTRwt淀粉样变性和心脏相关突变是最常见的基因型，并且是心脏表型为主患者最常见基因型。心脏表型为主或混合型有症状患者中，心脏相关基因突变的患者出现心衰的情况占比92.2%，野生型患者中出现心衰比例为88.6%，其他突变类型出现心衰比例62.5%。在有症状患者中观察到所有基因型中男性患者居多，尤其是ATTRwt淀粉样变性和心脏相关突变基因患者。而在无症状基因携带者中女性较多。

本文总结发现，有症状患者自症状出现到诊断平均时间为4年，Val30Met早发型约为2年，野生型ATTR患者约为4.7年。虽然在本研究中未发现 99Tcm⁃PYP 核素扫描可减少诊断时间，但是作为一种无创的诊断方法，在临床中获益明显，阳性者可诊断ATTR⁃CA，阴性者基本除外CA，但如果临床仍高度疑诊CA，也可进一步行心内膜心肌组织活检以明确诊断。

最新应用于临床的一些治疗手段，包括转甲状腺素蛋白稳定剂、小干扰RNA和反义寡核苷酸等，被证实可以改善ATTR淀粉样变性预后，因此，早期识别该疾病愈发重要。

本文分析发现，入组患者中存在大量混合表型的患者，因此更加强调对于ATTR患者的管理需要多学科团队协作，以及综合评估的重要性。包括神经学、神经生理学和心脏（心电图和超声心动图）检查。我们要认识到ATTR 淀粉样变性是一种高度异质性的疾病，临床表现可能因不同的基因型和（或）地理区域而异，甚至在具有相同致病突变的不同家庭成员之间也可能不同。因此临床医师要切实提升对该疾病的认识。

解读专家简介

苑海涛

医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师，山东省立医院心内科主任。

中国心衰中心联盟副主席，中国医师协会心血管内科医师分会常务委员，中国研究型医院学会心力衰竭专业委员会副主委委员，山东省医学会心力衰竭多学科联合委员会主任委员、山东省心衰中心联盟主任委员。主持国家自然科学基金、省自然基金、省科技攻关等多项科研项目，获得省科技进步二等奖一次，在SCI收录杂志及国家级刊物发表文章20余篇。

临床工作以冠心病介入诊治为重点，主持国家自然科学基金、省自然基金、省科技攻关等多项科研项目，获得省科技进步二等奖一次，在SCI收录杂志及国家级刊物发表文章20余篇。

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参考文献

Angela Dispenzieri, Teresa Coelho, et al. Clinical and genetic profile of patients enrolled in the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS): 14-year update. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jun 18;17(1):236.

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