一文了解，外周动脉疾病的病理机制和治疗

全球约6%的成人患有外周动脉疾病（PAD），且患病率呈上升趋势。PAD的主要特征为下肢动脉狭窄或闭塞，会导致生活质量下降、腿部疼痛、活动受限、组织缺损以及包括心肌梗死、卒中、血运重建、截肢和死亡在内的主要不良事件风险增加。PAD的早期识别和有效治疗可大幅降低不良事件风险。本综述总结了PAD的流行病学、病理生理学、症状表现、结局以及目前的治疗方法，并概述了正在研究的新疗法。小编将主要内容进行整理，以飨读者。

流行病学

2019年来自33个国家的118篇文章的报道结果显示，PAD的患病率随着年龄增长而增加，与低收入和中等收入国家（LMIC）相比，与年龄相关的升高在高收入国家（HIC）中更明显（图1）。

图1 与年龄和国家收入相关的PAD患病率

年龄增加、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、卒中、腰围增加和炎症标志物C-反应蛋白（CRP）的高循环水平都会增加PAD的风险。其他风险因素还包括焦虑和抑郁、铅和镉暴露以及空气污染等。不同地理区域和民族群体中PAD的患病率也不同。

PAD疾病介绍

PAD的典型症状为间歇性跛行，不太常见但严重的症状是缺血性静息痛。严重缺血的患者还可能出现组织缺损，如脚趾坏疽或足部溃疡。

由于大多数患者无症状或症状不明显，目前PAD的诊断仍然不足。现行指南中推荐，PAD的主要诊断检查为踝肱指数（ABI）和双重超声检查，在特定情况下使用CT和磁共振血管造影，如当怀疑腿部缺血的异常原因时。

PAD会导致患者功能受限（例如6分钟步行测试[6MWT]行走距离缩短、简易体能状况量表评分降低）、健康相关生活质量下降。6MWT距离越短、健康相关生活质量越差，疾病进展的可能性越大。PAD已被证明是行动能力丧失的重要风险因素。

脚踝处或附近截肢（大截肢）是PAD的并发症之一。其风险高度依赖于临床表现；多项研究显示，与1-5年内出现慢性肢体威胁性缺血（CLTI）的患者（13%-33%）相比，间歇性跛行的患者发生大截肢的风险较低（1%-7%）。

PAD患者主要心血管事件（MACE）和死亡风险高。CLTI、健康相关生活质量差或多发严重合并症是MACE和肢体事件的危险因素。

发病机制

病理学

PAD主要是由外周动脉的动脉粥样硬化或血栓闭塞以及相关的微血管功能障碍引起。PAD的危险因素、发病机制和影响如图2所示。

图2 PAD的危险因素、发病机制和影响

注：PAD的危险因素促进动脉粥样硬化、血栓形成、栓塞和微血管功能障碍的发展。随后的腿脚缺血会促进肌病的发展。严重缺血时，可发生坏疽或缺血性溃疡。

病理生理学

外周动脉粥样硬化性狭窄和闭塞会促进腿部循环系统和组织的变化（图2-4）。这些变化包括维持组织灌注的代偿反应和诸如肌病和组织坏死的不良影响。

图3 下肢动脉闭塞引起的动脉生成

注：①eNOS，内皮型一氧化氮合酶；NO，一氧化氮；ICAM1，细胞间粘附分子1；VCAM1，血管细胞粘附分子1。②动脉闭塞导致通过狭窄的副动脉分支的流量增加，刺激内皮细胞中eNOS的上调和NO的释放，从而促进侧支动脉的扩张。增加的流量还促进内皮粘附分子的增加表达，它们促进单核细胞通过侧支动脉壁的募集。GAL2的抑制和IL-10等细胞因子的分泌促进单核细胞分化为M2巨噬细胞表型。这些巨噬细胞释放各种基质重塑酶，如基质金属蛋白酶9（MMP9），有助于增加侧支动脉的直径。

图4 下肢动脉闭塞诱导血管生成

注：①FGF1，纤维细胞生长因子1；VEGF，血管内皮生长因子；EPC，内皮祖细胞；MSC间充质干细胞；NOX4，NADPH氧化酶4。②由动脉闭塞引起缺血导致组织缺氧，进而导致多种缺氧相关因子的上调。这些因素促进EPCMSC从骨髓中的募集。祖细胞和生长因子刺激新生毛细血管和小血管网络的萌发和发育，促进改善缺血组织的血液供应。

治疗目标

PAD的治疗目标包括促进动脉生成或血管生成、纠正缺血性腿部肌肉病理学和限制腿部供血动脉的动脉粥样硬化血栓形成进展。目前，PAD所有动物模型均涉及手术诱导而非自发性肢体缺血；因此，研究的重点是检测促进血管生成或动脉生成的潜在方法，并在一定程度上改善缺血性肌病。

PAD的治疗方法

四肢症状

目前临床上针对PAD腿部症状患者的治疗方案主要包括3种：磷酸二酯酶3型（PDE3）抑制剂西洛他唑、各种形式的运动疗法和血运重建。

➤西洛他唑

西洛他唑可提高cAMP水平，上调NO产生，并改变几种刺激血管生成和动脉生成的生长因子和趋化因子的表达。随机试验（n=2360）报告，在间歇性跛行患者中，每天服用两次西洛他唑（100mg）可显著增加跑步机最大步行距离，加权平均值为42米（95%CI，18-66米）。对4项随机试验和6项回顾性队列研究数据的荟萃分析表明，西洛他唑降低了接受血运重建的PAD患者的大截肢风险和重复血运重建风险。

西洛他唑禁用于心力衰竭患者。报告的西洛他唑不良反应包括心悸、头晕和出血。

➤运动疗法

运动训练，包括监督和结构化的家庭运动，是改善症状性PAD患者功能和生活质量的疗法。各临床指南中强烈建议将这些方案作为一线治疗。在考虑血运重建之前，建议对所有无CLTI的患者进行运动治疗。多项荟萃分析表明，运动疗法可显著改善最大步行距离。

对于症状性PAD患者，AHA指南建议，每周进行三次30-50分钟的跑步机或其他以步行为基础的锻炼计划，至少持续12周。开始时的强度应为最大基线负荷的40%-60%。每1-2周，锻炼时间应逐渐增加。建议终生保持每周至少两次锻炼。另外，需根据患者情况实施个体化运动治疗。

➤无CLTI患者的血运重建

临床指南表明，对于因主髂动脉或股腘动脉闭塞性疾病导致的间歇性跛行患者，血运重建是一种合理的治疗选择，这些患者对药物治疗和运动疗法反应不足。研究表明，监督运动结合血管内血运重建可最大程度改善步行距离。然而，仍需要进行大规模随机试验和长期随访，以证明无CLTI患者血管重建的价值和风险。

➤CLTI患者的血运重建

血运重建是公认的CLTI一线治疗方法，尽管这种方法并不总是可行。目前研究CLTI患者最合适的治疗策略的随机试验正在进行中。在真实世界的临床实践中，目前CLTI患者的血运重建术选择基于血管疾病、合并症的存在以及当地的医疗水平。

改善治疗实施

指南推荐的减少主要不良事件的治疗并未在PAD患者中得到有效实施。确保有效实施药物治疗是PAD患者管理中的一个紧迫问题。教育、审查并向医生和患者提供反馈的质量改进方案可能是长期成功所必须的。

正在研究的新疗法

➤重新调整用途的药物和补充剂

据报道，动脉粥样硬化可诱导内皮NO合成酶（解偶联）功能障碍，从而影响NO的生成。患者产生NO的内源性能力受损可能部分解释了PAD患者的微血管功能障碍。因此，外源性NO，如无机硝酸盐，可作为纠正微血管功能障碍的一种方法。但需更大规模、长期的研究来确定该疗法是否可以安全地应用于PAD患者。

➤细胞疗法

多项研究表明细胞疗法对PAD的潜在治疗益处，但需要进一步研究来优化治疗模式，并在针对特定PAD适应证（如未解决的CLTI）的大型专门试验中进行评估。

➤生长因子和基因治疗

已开发了一些蛋白质、DNA和RNA产品，目的是通过刺激血管生成促进PAD患者肢体的血运重建。但这些疗法的相关试验结果并不理想。

小结

• 6%的成年人存在PAD，与功能严重受损、生活质量降低和主要不良事件的高风险相关。

• 有限的病理学研究表明血栓形成在PAD发病机制中的重要性。

• 已证实，有效改变PAD关键风险因素的药物可显著降低不良事件的风险。然而，这些药物并没有在临床实践中得到最佳实施，未来研究的一个关键要求是明确原因并制定针对实施不佳的解决方案。

• 目前可用于治疗PAD引起的功能损害的疗法存在疗效和耐久性差的局限性。

• 需要进行研究以开发更好的PAD相关步行障碍的新疗法。

• 最重要的是，CLTI需要药物治疗作为血运重建以及当血运重建失败或不可能时的辅助治疗手段。

• 关于基因变异和其他新危险因素的相关研究工作正在进行，并有望确定PAD的新治疗靶点。

医脉通编译自：Golledge J. Update on the pathophysiology and medical treatment of peripheral artery disease. Nat Rev Cardiol. 2022 Jul; 19(7): 456-474. doi: 10.1038/s41569-021-00663-9. Epub 2022 Jan 7. PMID: 34997200.