大规模血浆代谢组-基因组关联性研究揭示代谢个体性的遗传学基础

撰文丨萧平

血浆代谢组在反映个体生理状态的同时，也从代谢层面表征着他们的“化学个体性” (chemical individuality)。多种内源性和外源性因素，包括遗传、饮食、药物以及疾病等，影响着血浆代谢组的构成【1】。现如今，一系列高通量技术的应用使得在大人群尺度上研究这一“化学个体性”的遗传调控成为可能。但就目前而言，大规模的遗传研究 (Nmax≈120000) 往往通过基于核磁共振 (NMR) 的靶向平台进行代谢物信息采集 (至多168种代谢物)【2-3】，只有少数较小规模的研究 (Nmax≈8000) 利用非靶向方法获取了更多种类的代谢物 (至多644种代谢物)，但限于研究规模，这些工作报道的位点不到150个【4-5】。

近日，Nature Medicine在线发表了来自英国剑桥大学Adam S. Butterworth和Claudia Langenberg团队的研究工作，利用可以检测900多种代谢物的非靶向检测平台，完成了迄今为止规模最大的非靶向血浆代谢组-基因组相关性研究，该工作题为Rare and common genetic determinants of metabolic individuality and their effects on human health。

在这一工作中，研究人员首先进行了大规模人群血浆代谢组的采集以及深入的分析。血浆样品来自两个队列研究——INTERVAL 及EPIC-Norfolk——的14296名欧洲血统个体，通过非靶向质谱平台Metabolon HD4【6】，913种代谢物被检测。这些代谢物中已被注释的部分分为8类，包括脂类 (33.0%)、氨基酸 (16.8%)、外源性物质 (10.1%)、核苷酸 (2.5%)、肽类 (2.2%)、糖类 (2.1%)、辅剂和维生素 (1.9%) 以及“能量” (0.8%)，此外，有30.8%的化合物尚未被注释。经过两级基因组关联性Meta分析 (two-stage genome-wide association meta-analysis)，研究人员鉴定了330个基因区域同646种代谢物之间存在的1847个相关性。进一步地对这些区域关联的条件分析 (conditional analysis) 确定了2599个条件独立的突变位点相关性 (P < 1.25 × 10-11)。其中，罕见突变 (minor allele frequency ≤ 1%) 解释了9.4%的相关性。

图1 代谢通路示意图 (https://omicscience.org/apps/mgwas)。

紧接着，研究人员将上述已被注释的代谢物映射到48条既有的代谢通路中，并进一步将之完善成了一个基于数据推论的代谢网络 (data-driven metabolic network)，这些信息以及所有的相关性结果均呈现在自建网站https://omicscience.org/apps/mgwas (如图1所示)。大多数基因区域 (n = 206; 62.4%) 与多个代谢物相关。其中，165个区域同多个已被注释的代谢物相关。特别地，83个区域 (25.2%) 与处于同一类别的代谢物相关，而82个 (24.8%) 则同跨类别的代谢物相关。同FADS1/FADS2位点相关的已被注释的代谢物最多，有94种脂类代谢物，这类基因多效性的例子还包括：同类别多效性 (PCSK9; MFSD2A) 以及跨类别多效性 (AGPAT1; ABCG2/PPM1K; GCKR; SLC22A1; ABCC1/PLA2G10) (如图2所示)。

图2 环形图对基因组区域同代谢物相关性的注释

在330个基因组区域中，有225个区域是新发现的与代谢组相关的区域。对于那些在之前研究中涉及到的代谢物，这一研究重现了大部分已被报道的区域-代谢物相关性 (83.2%，涉及到106个基因区域和226种代谢物)。而对于之前已被鉴定的基因组区域，这一研究发现了这些区域同额外424种代谢物的相关性。强有力地证明了更大的人群规模和种类更多的代谢物检测 (非靶向) 在鉴定代谢组差异的遗传学背景方面的必要性。

在基因组区域内，研究人员将受到至少一个共同遗传信号影响的代谢物聚为一类，这种遗传影响的代谢物类型 (Genetically influenced metabotypes, GIMs) 共有423种。随后，研究人员为这些受遗传影响的代谢物类型中62.4%的部分确定了因果基因，这为基础代谢物生理学和临床相关性提供了新的信息。文章特别以两个基因位点 (DPYD和SRD5A2) 为例，阐释了它们在药物不良反应中的潜在作用。

此外，研究人员还在其中发现了14个已知的或潜在的IEM (罕见变异引起的代谢性疾病) 致病突变，暗示GIMs中高置信度因果基因可以在未来的研究中指导已知GWAS位点致病机制的鉴定。

最后，研究人员通过“代谢评分” (代谢水平的遗传学预测) 对英国Biobank数据库中人群代谢水平进行了估算，并分析了他们和疾病间的相关性，在临床水平系统地揭示了代谢物水平的遗传变异如何与广泛的疾病相关联。

人类的新陈代谢以及代谢应答具有高度的异质性 (代谢个体性)，在许多常见或罕见疾病中，往往能看到代谢的异常。本研究通过进行最大规模的非靶向血浆代谢组-基因组相关性研究，鉴定了复杂的遗传-血浆代谢组-疾病的相关性，显见地，将为功能基因组学研究、疾病的预测和干预等诸多方面带来新的助力。

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

制版人：十一

参考文献

1. Kastenmüller, G., Raffler, J., Gieger, C. & Suhre, K. Genetics of human metabolism: an update.HumanMol.Genet.https://doi. org/10.1093/hmg/ddv263 (2015).

2. Kettunen, J. et al. Genome-wide study for circulating metabolites identifies 62 loci and reveals novel systemic effects of LPA.Nat.Commun.https://doi.org/10.1038/ncomms11122 (2016).

3. Nag, A. et al. Assessing the contribution of rare-to-common protein-coding variants to circulating metabolic biomarker levels via 412,394 UK Biobank exome sequences. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.24.21268381 (2021).

4. Long, T. et al. Whole-genome sequencing identifies common-to-rare variants associated with human blood metabolites.Nat.Genet.https://doi.org/10.1038/ng.3809 (2017).

5. Shin, S. Y. et al. An atlas of genetic influences on human blood metabolites.Nat.Genet.https://doi.org/10.1038/ng.2982 (2014).

6. Pietzner, M. et al. Plasma metabolites to profile pathways in noncommunicable disease multimorbidity.Nat.Med.https://doi. org/10.1038/s41591-021-01266-0 (2021).