乳铁蛋白的生理功能及其在宠物临床中的应用

投稿作者：聂实践

乳铁蛋白（Lactoferrin）是一种具有多种生理功能的天然多糖蛋白，由转铁蛋白转变而来，属于转铁蛋白家族，又称为乳转铁蛋白(Lactotransferrin)。1939年首次从牛乳中被分离发现，1960年首次从母乳中分离得到乳铁蛋白，随后科学家们在其它外分泌液中发现其存在，如胆汁、胰液、小肠分泌液，乳铁蛋白还存在于人体和其他哺乳动物的多种组织中。此外，在猪、马、水牛、山羊和老鼠等动物的乳中均可分离到乳铁蛋白，但商业上使用的乳铁蛋白一般是从牛乳中提取的。

由于乳铁蛋白具有广谱抗菌、抗氧化、抗病毒、抗癌、调节免疫、调节体内铁平衡等多种功能，且能与多种抗生素及抗真菌制剂协同作用，可有效治疗疾病；乳铁蛋白是一种可被婴儿摄入的、安全极高的天然乳成分，其在日本被批准为食品添加剂，在美国被纳入一般认为安全物质之中，因此其具有强大的应用价值和市场开发潜力，被社会各界广泛关注。在我国《食品营养强化剂使用标准》中，乳铁蛋白也被列为一种新型营养强化剂并规定了其在相关乳制品中的含量标准。本文阐述了乳铁蛋白的主要生理功能及其在宠物行业中的应用。

1.乳铁蛋白的生理功能

1.1 促进铁吸收作用

乳铁蛋白是一种80kDa的糖基化蛋白，约含700个氨基酸。人乳铁蛋白（HLF）为711个氨基酸，牛乳铁蛋白（BLF）为689个氨基酸，来自不同物种的乳铁蛋白具有高度同源性。根据铁的饱和程度，乳铁蛋白以两种形式存在：富含铁离子的乳铁蛋白（Holo-LF）和不含铁离子的乳铁蛋白（Apo-LF），Holo-LF比Apo-LF更耐蛋白质水解。乳铁蛋白的蛋白质结构由两个球形叶（N-叶和C-叶）组成，由α-螺旋连接。每个叶由两个结构域组成，形成一个单一的铁结合位点，使每个乳铁蛋白分子能够强烈结合两个铁离子。即使在低pH值下也能保持铁结合的能力，特别是在感染和炎症部位。

动物体内的运铁蛋白在胃内极酸性条件下不具有运送铁的作用，这时只有乳铁蛋白能通过胃酸在动物肠道中运载铁离子。当乳铁蛋白到达肠道后，识别并特异结合细胞表面的乳铁蛋白受体，进入细胞内部释放出铁离子，从而提高机体的铁吸收能力。当细胞内缺铁时，细胞表面乳铁蛋白受体增多，增加乳铁蛋白与其受体的结合机会，这种情况下，补充添加乳铁蛋白的铁强化剂不仅有助于机体对铁的吸收，提高铁的利用率，而且可降低游离铁含量，避免游离铁对肠道的直接刺激。

1.2 抗菌作用

乳铁蛋白是一种广谱抑菌剂，早期研究表明其既可抑制需铁的革兰氏阴性菌（G-），如大肠菌群、沙门氏菌等；也可抑制革兰氏阳性菌（G+），如金黄色葡萄球菌、单细胞李斯特菌等；但基本上不抑制对铁需求不高的菌，如乳酸菌等。另外，乳铁蛋白对链球菌变异菌株和霍乱弧菌等有直接致死效果，这种作用与铁无关。乳铁蛋白抑菌效果取决于微生物对铁的需求程度、外源铁的生物利用率、乳铁蛋白的铁饱和度、盐类、pH值、抗体或其它免疫物质、介质等。目前认为乳铁蛋白抗菌机理可能有以下三个方面：首先，乳铁蛋白对革兰氏阴性菌和阳性菌的抑菌作用是由于Apo-LF可高度结合铁，使细菌失去生长所需基本元素铁。其次，乳铁蛋白通过氨基末端强阳离子结合区域，增加细菌细胞膜通透性，使细菌脂多糖从外膜渗出，达到直接杀菌作用。另外，乳铁蛋白可通过水解得到抗菌肽实现抗菌作用。将乳铁蛋白通过蛋白酶水解获得一些低分子量肽，这些肽抗菌活性大幅增强，可抑制G-和G+菌生长，其中包括一些对乳铁蛋白具有抵抗性的菌株。

1.3 免疫调节作用

乳铁蛋白是天然免疫的重要组成部分，在防御感染和炎症方面发挥着重要作用，通过调节天然免疫（尤其是巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞）和适应性免疫（B细胞、T细胞、抗原提呈细胞和树突状细胞）来达到其效果。乳铁蛋白能够发挥其特异的调节功能，主要是与其靶细胞及靶细胞表面的特异性受体有关，不同的细胞其乳铁蛋白受体的特性也不相同。巨噬细胞和淋巴细胞的各种免疫细胞都有乳铁蛋白受体存在，乳铁蛋白具有调节巨噬细胞活性和刺激淋巴细胞合成的能力，还能促进多形核白血球巨噬细胞对细菌的吞噬，促进自然杀伤细胞（NK细胞）的活化及淋巴球的增生，抑制颗粒球巨噬细胞菌落刺激因子的产生和释放。乳铁蛋白能够抑制由于脂多糖所诱导的肿瘤坏死因子TNF-a的释放，并诱导白介素-6的表达，从而阻止由于败血症所诱发的机体死亡。

乳铁蛋白在抗原提呈细胞（APC）的活化和抗原提呈过程中起着重要的免疫调节作用，并通过影响T细胞的发育在适应性免疫反应中发挥重要作用。乳铁蛋白通过调节树突状细胞（DC细胞）功能在T细胞激活中发挥作用，进而调控T细胞分化并重新定向记忆T细胞功能，指导适应性免疫的发展。乳铁蛋白可以通过诱导体液免疫反应，对免疫系统各方面产生影响：影响T细胞和B细胞成熟、影响淋巴细胞增生、调节单核细胞和巨噬细胞系统中铁水平以及其它免疫功能。乳铁蛋白还可作为机体非抗体免疫的主要力量对抗病原菌的入侵。

用牛乳的乳铁蛋白治疗猫的口腔炎，发现嗜中性粒的噬菌细胞活性明显被激活；在人体内也发现类似现象。对照实验证实，连续四周给老鼠进食乳铁蛋白能刺激肠道和脾内的免疫球蛋白IgA和IgG的分泌，Debbabi等认为，乳铁蛋白是粘膜免疫系统的一种激发因子，并且只有黏附在粘膜细胞上才能发挥激发作用。

1.4 抗氧化作用

乳铁蛋白的抗氧化作用最主要是归因于其结合铁的能力。过氧化氢（H2O2）在铁离子的存在下会生成具有强氧化能力的羟基自由基，并产生更多的活性氧，乳铁蛋白通过与铁结合，抑制羟基自由基的形成，从而抑制活性氧（ROS）的形成。乳铁蛋白的抗氧化作用不依赖于其铁螯合活性也能发挥其作用，在铁/抗坏血酸诱导的脂质过氧化体系中，乳铁蛋白通过其核心序列中的9-聚肽抑制脂质过氧化产物硫代巴比妥酸的形成，而这种抑制作用与它的铁结合能力无关。另一项研究发现，乳铁蛋白通过直接清除ROS保护DNA免受氧化损伤。

1.5 抗病毒作用

乳铁蛋白能够抵抗许多病毒的感染，对感染人类和动物的RNA和DNA病毒具有广谱抗性。在某些病毒的感染初期，如：丙型肝炎病毒（HCV）、巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）和人类免疫缺陷病毒（HIV），乳铁蛋白可通过直接附着病毒颗粒或阻断其细胞受体来抑制病毒颗粒进入宿主细胞。乳铁蛋白还可通过诱导抗病毒细胞因子干扰素α/β（interferon-α/β，IFN-α/β）的分泌来抑制小鼠诺如病毒对细胞的附着和病毒在细胞内的复制。此外，乳铁蛋白还可增强NK细胞和Th1淋巴细胞的活性以增强机体免疫力，Th1淋巴细胞可分泌IFN-γ、IL-12、IL-18等细胞因子来保护机体免受某些病毒的感染，如乳铁蛋白对H1N1、H3N2和H5N1等流感病毒活性的抑制。最近研究表明，乳铁蛋白可抑制新型冠状病毒复制，即使在感染1小时或24小时后添加，它仍保持抗病毒活性，表明其有多种抗病毒作用模式。

1.6 抗癌作用

乳铁蛋白是一种天然的抗癌化合物，且没有副作用，能够降低化疗耐药的风险。乳铁蛋白抗肿瘤作用可分为细胞外效应和细胞内效应。细胞外效应主要与乳铁蛋白的铁螯合特性有关，细胞内效应主要与细胞凋亡和细胞周期阻滞有关。

乳铁蛋白的抑癌机制主要有以下几个方面：

1）可增加血液中NK细胞和T细胞数量并促进T、B细胞的成熟，进而增强机体的免疫力。

2）可阻止癌细胞周期由G1期向S期过渡，使癌细胞进入生长停滞期，同时激活癌细胞内FAS信号途径，诱导癌细胞程序性死亡

3）可抑制肿瘤新生血管生成。肿瘤新生血管的生成在肿瘤生长、转移的过程中具有重要的作用，如果没有新生的血管支持，肿瘤的生长就会停止。

4）可破坏癌细胞膜结构，从而诱导癌细胞的凋亡。

2.宠物临床应用与讨论

随着宠物行业的发展，乳铁蛋白作为营养补充剂应用到宠物临床中。针对不同病症，乳铁蛋白可作为辅助治疗手段，促进疾病康复。以下介绍乳铁蛋白在几种宠物常见病中的应用方法。

2.1 皮肤病

宠物常见皮肤病一般由真菌或细菌感染所致，临床上一般使用抗生素（如多西环素）或抗真菌药（如伊曲康唑）、溶菌宁、保肤康、乳铁蛋白粉。皮肤微生物感染一般发生在皮肤表面和皮肤深层。口服抗生素或抗真菌药，可抑制病原微生物生长，杀灭皮肤深层微生物，但抗菌素的血药浓度、代谢速度、耐药性等问题会影响疾病的治疗效果，因此需要一种更直接的外部抗菌制剂。溶菌宁含有溶菌酶，可溶解细胞壁，快速杀灭皮肤表面微生物，且无毒副作用及耐药性问题。抗生素和溶菌宁联合使用可更好杀灭皮肤表面和深层感染的微生物。保肤康胶囊富含γ-ω6多不饱和脂肪酸，可提供皮肤营养，促进皮肤基底层修复再生，同时缓解皮肤瘙痒等症状。乳铁蛋白粉本身具有营养、抗菌和免疫调节等作用。前两种治疗方法和后两种营养手段联合使用，可内外兼治，具有治标与治本的作用，达到更好的效果。

2.2 病毒性疾病

猫传染性鼻气管炎是猫上呼吸道感染的一种急性传染病，其病原体为猫疱疹病毒，临床上一般使用抗病毒药、抗生素、猫赖氨酸、乳铁蛋白粉、对症治疗（如补液）等。使用抗病毒药，如泛昔洛韦，可抑制病毒复制，但有副作用。抗生素可避免因病毒感染造成机体抵抗力低下所导致的细菌感染，或者已经产生细菌感染后的对症治疗。猫赖氨酸可抑制该病毒复制所需精氨酸的吸收，阻断病毒复制，且无毒副作用。乳铁蛋白粉可通过阻止病毒对细胞附着、诱导抗病毒因子分泌等产生抗病毒作用，同时调节机体免疫力，还能为机体恢复提供必需营养素。治疗与营养结合才能使患病动物快速恢复健康，且从根本上预防疾病再次发生。

若胃肠道病毒感染，如细小病毒，可使用病毒病针对性治疗、抗生素、乳铁蛋白粉、肠乐宝等益生菌、止泻剂、补液等。抗生素可杀灭胃肠道病原微生物，更好地改善症状。肠乐宝是一种含有谷氨酰胺的益生菌，可促进肠粘膜修复，调节肠道菌群。乳铁蛋白可抑制病毒复制，增强机体免疫力。止泻剂可改善因腹泻导致的脱水等症状。补液可纠正因脱水导致的离子失衡等现象。

2.3 疫苗

为预防常见病毒性疾病的发生，通常会给宠物接种各类疫苗，如狂犬、细小病毒、犬瘟热、猫瘟、猫杯状病毒等。接种疫苗可提高机体对于该病毒的抵抗力和免疫力。为提高疫苗的保护效果，一般可使用乳铁蛋白粉。乳铁蛋白可促进DC细胞成熟，进而促进抗原提呈以增强T细胞免疫应答，提高疫苗的免疫效果。

3.小结与展望

乳铁蛋白在抵抗病原微生物、增强免疫调节活性、抗氧化和抗癌等方面发挥着重要的作用，这些作用使乳铁蛋白在医药、食品、畜牧养殖等领域有着广阔的应用前景。如今，随着人们对宠物的重视，乳铁蛋白作为营养补充剂应用到宠物食品及医疗中。未来，乳铁蛋白在宠物临床疾病中的应用会更加广泛，宠物医师可根据疾病的症状及诱因合理使用乳铁蛋白进行辅助治疗，促进疾病康复。

参考文献：略

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