婴幼儿杀手单纯疱疹脑炎病理探究

撰文丨我的闺蜜老红帽

I型单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus 1，简称HSV-1）是最为常见的人类抗原之一，感染人数数十亿计【1】。单纯疱疹病毒最初是通过口对口接触传播，并可以造成轻微皮肤黏膜感染。当然，每年有二十五万到五十万分之一的病毒感染者病情严重，会导致单纯疱疹脑炎（herpes simplex encephalitis，简称HSE），这些不幸的感染者们以三岁以下的小儿居多【2】。因为单纯疱疹脑炎确诊晚且目前尚无合理治疗手段，高达百分之七十的患者死亡，即使是幸存者，大部分也会饱受神经后遗症（neurological sequelae）困扰【2】。

宿主的固有免疫系统在抵御单纯疱疹病毒过程中具有不可估量的作用，基本上它可以决定病毒感染后的病情走向【3】。核酸感应元件在胞浆中逡巡游弋，寻找病毒成分或者是细胞的DNA和RNA配基，随之诱导细胞产生I型干扰素（type I interferons，简称IFN-I）、促炎细胞因子以及趋化因子【4】。体外细胞实验和小鼠动物模型研究均证实，多种核酸受体均可以感应单纯疱疹病毒感染，包括Toll样受体、胞内感应元件cGAS和IFI16【5】。临床实验证实，双链RNA感应元件TLR3可以通过启动I型干扰素型免疫来限制单纯抱枕病毒的复制感染进程【6，7】。大量体外实验也说明，多种细胞类型背景之下，胞浆之中的RNA感应元件RIG-I可以通过线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，简称MAVS）传递信号，并且在固有免疫系统响应单纯疱疹病毒以及VZV（varicella-zoster virus）、EBV（Epstein-Barr virus）、KSHV（Kaposi’s sarcoma–associated herpes- virus）等疱疹病毒中起到至关重要的作用【8，9】。

III型RNA聚合酶（RNA polymerase III，简称Pol III）的功能之一是将宿主和病毒来源的DNA转化为RIG-I可以识别的5’三磷酸RNA配基【10，11】。通过对单纯疱疹病毒感染细胞进行RIG-I亲和纯化和RNA测序显示，小非编码RNA尤其是RNA5SP141是一类RIG-I胞内配基。

核酸感应元件TLR3或者其下游信号分子（包括UNC93B1, TLR3, TRIF, TRAF3, TBK1, IRF3 等）的基因突变是造成单纯疱疹脑炎的病因之一【7】。近期两份工作展示了非依赖TLR3的抗病毒机制，包括常染色体隐性DBR1缺陷和SNORA31杂合突变，当然，其具体分子机制仍有待厘清。来自比利时的Michaela U. Gack和Filomeen Haerynck研究组在Science Immunology上发表题为GTF3A mutations predispose to herpes simplex encephalitis by disrupting biogenesis of the host- derived RIG-I ligand RNA5SP141的文章，就上述问题进行系统阐述。

基因GTF3A所编码的转录因子IIIA（transcription factor IIIA，简称TFIIIA）是III型RNA聚合酶复合物的成分之一，作者采集罹患免疫缺陷病和单纯疱疹脑炎的病人样本，并发现他们的GTF3A基因存在功能缺陷型杂合子突变。GTF3A突变可以导致其与TFIIIA的DNA结合能力减弱。病人的纤维母细胞和GTF3A基因突变细胞的抗单纯疱疹病毒固有免疫响应明显减弱，病毒复制能力增强。

作者进一步通过染色质免疫共沉淀测序分析显示，RNA感应元件RIG-I的内源性配基RNA5SP141是TFIIIA的转录靶标之一。单纯疱疹病毒感染可以导致RNA5SP141水平升高，而GTF3A突变后，细胞内的RNA5SP141表达水平升高现象明显弱化，单纯疱疹病毒感染也不能活化RIG-I信号。

综上所述，作者的工作显示了TFIIIA转录调控细胞内RIG-I信号通路的关键性作用，GTF3A基因突变可以导致胞内抗单纯疱疹病毒免疫响应减弱，这也是单纯疱疹脑炎的发病因素之一。

文章来源

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abq4531

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