细胞基因治疗CDMO行业报告：创新技术细胞基因治疗CDMO未来可期

报告出品/作者：湘财证券、蒋栋

以下为报告原文节选

一、细胞基因疗法技术领先

1.1细胞基因疗法介绍

细胞和基因治疗（CellandGeneTherapy，简称CGT，不包括未经基因修饰的干细胞等广义的细胞疗法），是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有基因表达以治疗疾病的方法。

基因治疗则是从指导蛋白质合成的根源——DNA入手，通过调控DNA来改变遗传信息传递，从而改变蛋白质的性状，实现从根源上治疗疾病。

基因治疗刚需强烈，适应症以单基因遗传病（罕见病）为主，这类疾病的致病基因明确，同时缺乏有效的治疗手段，面临巨大的未满足临床需求。当前获批的基因治疗药物的适应症以单基因遗传病（36%）、恶性肿瘤（27%）、心血管疾病（18%）为主。其中，单基因遗传病包括镰刀状贫血、血友病、地中海贫血、脊髓性肌肉萎缩症等。中国在研的基因治疗药物以单基因遗传病（55%）和恶性肿瘤（25%）为主。

细胞基因治疗（CGT）技术按相关疗法可分为细胞治疗技术和基因治疗技术。细胞治疗技术以体外治疗方式为主，通常在体外对细胞进行改造激活并扩增；基因治疗技术则以体内治疗方式为主，运用病毒或非病毒载体将目的基因递送入患者体内以治愈疾病。

细胞治疗技术（CGT）又可分为非基因编辑细胞治疗方式和基因编辑细胞治疗方式。前者直接运用人体自身细胞如干细胞进行分化以修复或重建正常细胞，后者在治疗前对人体细胞进行基因修饰或编辑，修饰后的细胞具有靶向性的特点，达到治疗某种疾病的目的（如CAR-T疗法）。

基因治疗相关技术可分为病毒载体编辑技术和非病毒载体的编辑技术。病毒载体技术依赖于病毒的易感染、易融合等特性，向患者体内输送或者直接嵌入治疗基因（如经过基因工程改造的溶瘤病毒可选择性在肿瘤组织内复制，进而杀伤肿瘤细胞，该类方法是20世纪初大多数基因疗法的基础）。非病毒载体编辑具有靶向性、可控性等优势，对于单碱基的基因遗传疾病有着独特优势。

根据治疗途径，可将基因治疗划分为体内基因治疗和体外基因治疗两类：体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒/非病毒载体直接递送到患者体内；体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。

“体内”基因治疗的操作流程具体分为3个步骤：（1）利用基因工程的方法将正常基因插入到病毒载体的DNA上；（2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；（3）把重组后的病毒直接注入病人体内，病毒感染病变细胞并将正常基因导入靶细胞中，实现疾病的治疗。

“体外”基因治疗，相较于“体内”途径，额外涉及患者细胞层面（多为自体造血干细胞）的体外遗传修饰，包括分离&感染&培养扩增&回输细胞等。具体分为6个步骤：（1）将正常基因插入到病毒载体的DNA上；（2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；（3）获取病人的体细胞，如造血干细胞等，体外培养扩增；（4）用重组后的病毒感染获取的病人细胞，病毒把正常基因导入靶细胞中；（5）对携带正常基因的重组细胞体外培养扩增；（6）将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内，实现疾病的治疗。

1.2技术尚处萌芽期，商业化元年值得关注

基因治疗药物靶点潜力大，作用周期长：基因治疗的研发优势，体现在一旦解决递送方式，研发难度反而较传统药物更低。

细胞基因治疗处于萌芽期：如同小分子药物、抗体药物引领生物医药的前两次产业变革，基因治疗目前正处于技术的萌芽期有望引领生物医药的第三次产业变革。细胞基因相关技术连续三年被《Nature》评为具有重大影响的生物技术。

技术尚处萌芽期，政策进入新时期

代表产品CAR-T疗法推动行业进入新时期：自1953年DNA双螺旋结构模型提出后，相关理论研究和技术取得了巨大进步，为基因治疗的研究及应用奠定了基础。NMPA亦于2021年6月和9月批准中国首款CAR-T产品奕凯达®，以及中国首个1类新药CAR-T产品倍诺达®。

监管进入规范发展阶段：中国早期对于CGT监管政策法规相对滞后，对于研究开发的多个环节设计的具体内容没有详细要求与规定，约束性不强，审批较宽松。2016年经历魏则西事件之后，国家开始加强对于细胞治疗的安全性研究与临床规范管理。2018年，受全球震惊的“世界首例基因编辑婴儿事件”的影响，中国开始加强CGT及生物安全等领域的技术指导和法律法规制定，至今已基本形成了对CGT的全面监管政策。

1.3CAR-T细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能

肿瘤是免疫逃逸的结果：肿瘤免疫逃逸作用是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些"非己"细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。

CAR-T疗法是一种利用人体自身免疫细胞对抗癌症的创新性体外CGT疗法。该疗法利用慢病毒（LV）等作为递送载体，将治疗用基因序列转移到T细胞基因组，使得病人的T细胞能特异性识别并结合肿瘤细胞，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。该疗法还可形成记忆T细胞，为病人提供抗肿瘤的长效机制，有效延长了病人的生存率，甚至可能达到治愈的效果。传统的肿瘤的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗，这些传统的方法均有不同的局限性，只能推迟并不能阻止病情的发展。

CAR-T疗法开启肿瘤细胞免疫治疗新时代：2012年7岁白血病女孩埃米利的治愈，使CAR-T疗法引起了空前的关注。截至目前，全球共批准上市了8款CAR-T疗法产品。

典型的CAR-T治疗主要分为五大步骤：一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤：（1）分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。（2）修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时启动T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。（3）扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。（4）回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。（5）监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

截至2022年8月，全球已有8款CAR-T产品获批上市，其中中国有2款；上市产品适应症均为恶性血液瘤，其中6款以CD19为靶点，2款以BCMA为靶点。

嵌合抗原受体主要由细胞外单链抗体、跨膜区和胞内信号结构域组成。嵌合抗原受体Ｔ细胞通过体表嵌合抗原受体来靶向捕捉癌细胞体表的抗原，结合成功后，CAR-T细胞释放细胞因子，通过穿孔素等对癌细胞进行靶向摧毁。

CAR-T细胞疗法自开创以来，已经历过五代技术更迭，第二代在第一代的基础上增加了一个共刺激体，增强了CAR-T细胞的存活时间和治疗效果，是许多临床期CAR-T产品的模板。第三代产品在第二代基础上增加了第二个共刺激体，再次增强了CAR-T细胞的增殖和治疗效果。第四代和第五代产品都是通过直接或间接增加对于下游基因的表达或激活以达到增强治疗效果。

二、细胞基因治疗开启CDMO新领域

2.1细胞基因治疗CRO/CDMO与小分子药差异大

CRO（contractresearchorganization）——即合同研发组织，20世纪80年代初起源于美国，它是通过合同形式为制药企业、医疗机构、中小医药医疗器械研发企业、甚至各种政府基金等机构在基础医学和临床医学研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的科学机构；CMO（contractmanufactureorganization）——即合同生产组织，主要是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等服务；CDMO（contractdevelopmentandmanufactureorganization）——即合同研发生产组织，与CMO公司相比，CDMO公司多了研发环节，其不仅承担委托生产的职能，同时提供创新药生产时所需要的工艺流程研发及优化、配方开发及试生产服务。

细胞基因治疗CRO：和传统药物CRO相比，基因治疗CRO除同样提供药理药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究和临床研究阶段的相关服务外，还包括：1、目的基因的筛选、确认与功能研究；2、针对目的基因的模型构建；3、载体选择和构建。目前，基因治疗上市药物还较少，成熟开发经验不多，且鉴于基因治疗的特点，其临床转化与生命科学基础研究关联紧密，需深入解析基因功能，故基因治疗CRO服务现阶段多集中于临床前及更早期研究阶段，所服务客体为科研院所和新药公司的基因治疗先导研究。

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（特别说明：本文来源于公开资料，摘录内容仅供参考，不构成任何投资建议，如需使用请参阅报告原文。）

精选报告来源：虎鲸报告