ctDNA能否预测预后？真实世界研究来了

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当指南也没有统一意见时，又该如何抉择？

近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）基因检测在肿瘤领域发展迅速，且受到广泛关注。因其可实时反应肿瘤进展、克服实体瘤病理检测异质性等优势，和组织活检一同成为肿瘤治疗决策、预后预测的重要参考指标。

液体活检不断写入晚期癌症的临床实践指南。然而，临床对于ctDNA检测的预后意义以及使用仍存在一定疑惑——在指南中并无统一的ctDNA判读标准，一些指南推荐进行单基因检测，另一部分则推荐全癌基因组测序。

应用全基因组分析技术平台，通过测定肿瘤碎片（TF）来定量评估ctDNA片段，在部分研究中展现出预测预后的潜质。 备注：ctDNA是肿瘤细胞凋亡、坏死或分泌产生的DNA片段，是循环游离DNA的一部分，携带有肿瘤的基因信息，如基因突变、DNA拷贝数变异、肿瘤特异性甲基化、微卫星不稳定性和杂合性缺失等。

肿瘤碎片（TF）是定量评估ctDNA片段的指标，常用百分数表示。

目前，临床判定肿瘤患者的预后分层是根据肿瘤大小，淋巴结和TNM分期综合评定。ctDNA能否作为补充，进行更为精准的预后分层？为探索这个问题，Ann Oncol发表的一项研究就通过测定TF进行ctDNA定量评估，预测了前列腺癌、乳腺癌（BC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）的预后。

研究设计

该研究使用美国de-identified Flatiron Health临床基因医学委员会数据库（CGDB），纳入了多种肿瘤，包含转移性去势抵抗性前列腺癌，转移性乳腺癌（mBC），进展期（IIIB-IV期进展/复发）非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结肠癌（mCRC）患者。所有肿瘤诊断（包括肿瘤转移或进展状态）通过绘制患者图表来归纳。该研究纳入的CGDB多肿瘤多列在配偶图中进行了概括（图1）。

图1：配偶图展示了经过纳入与排除条件筛选后4癌种肿瘤队列

应用二代测序（NGS）进行全基因组分析，检测70个基因的FoundationOne Liquid和324个基因的FoundationOne Liquid CDx试剂盒检测患者样本碱基置换，包括短片段的插入/缺失、重排/融合、拷贝数的改变。通过计算两种不同检测方式来综合评估TF，以此量化每个样本ctDNA水平。主要把TF值视作二进制变量，即每个样本的TF值是≥10%或＜10%，探索性分析用于评估TF值变化的影响。

研究中TF值分别在单变量和多变量情况下评估。主要的单因素变量分析包括每类肿瘤（以TF阈值为10%进行分层）的总生存期（OS）KM生存曲线分析和Cox比例风险模型。总生存期中位数、风险率、95%可信区间及P值。

更高的TF值与更差疾病预后相关

选择过程纳入了1725患者，198例mCRPC，402例mBC，902例aNSCLC，223例mCRC，每个肿瘤类型患者均进行液体活检，每个肿瘤类型的患者特征（也与TF分离）反映了疾病预期特征。

纵观肿瘤类型，≥10%的TF升高在明显与OS较差相关（图2），这些与＜10%的病例比较，TF≥10%在所有癌种死亡风险显著升高。

图2：在四种肿瘤中，TF的升高预示着更短的总生存期（KM生存曲线图显示四种肿瘤治疗开始后的总生存期，患者数据分层以治疗60天前肿瘤分数（TF）10%作为临界值）

由于患者特征存在高度异质性，研究者用TF≥10%来标化临床肿瘤病人作为一个独立预后指标。10%TF可信区间OS点评估的调整与未调整相似，调整评估临床特征不同后，TF是一个独立的危险因素。

这些情况，TF预测预后准确性需商榷

该研究发现在多个癌种中，基于血液生物标记（ctDNA肿瘤分子，TF）有普遍应用预后价值。

分析发现，一些关键的预后因素会削弱TF的影响，比如：

• NSCLC脑转移患者的脑转移病灶或许不会脱落ctDNA；

• TF在NSCLC中EGFR+预后作用低的原因可能归因于这些病人有效的系统治疗，提示从可靠高效系统性靶向治疗抵消了其它预后差的因素。

TF可能参与多种治疗决策，比如，TF低的病人提示预后很好，或者可以单独选择免疫治疗来避免化疗的毒副作用。进一步校正及选择合适临床治疗决策的TF值，应该通过前瞻性试验进行研究，以选择更为合适的治疗方案。

重要的是，应用不同的ctDNA检测方法证实早期ctDNA量的改变与进展期NSCLC免疫治疗应答有关。

需要注意的是，TF值在预后判断证据一直在积累，但其预测能力仍然有待证实。因此，当以TF值为依据而实施不同的治疗路径，这些考量对于患者个体是否会获得一个好的结果，仍然是未知数。

参考文献：

Reichert ZR, Morgan TM, Li G, Castellanos E, Snow T, Dall'Olio FG, Madison RW, Fine AD, Oxnard GR, Graf RP, Stover DG. Prognostic value of plasma circulating tumor DNA fraction across four common cancer types：a real-world outcomes study. Ann Oncol. 2022 Oct 5：S0923-7534（22）04186-2.

本文首发：医学界病理频道 本文作者：格物致知 审核专家：董林教授 中国医学科学院肿瘤医院 责任编辑：Sweet

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