Science：吡啶、喹啉和异喹啉的自由基和离子型间位C-H官能团化

导读

吡啶的碳氢键官能团化是一种快速构建和衍生化一些农用化学品、药物和材料等分子的强有力工具。然而，由于吡啶分子内在的电性，选择性的间位C-H官能团化具有一定的挑战性。近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组通过氧化还原中性的去芳构化-再芳构化的过程，高区域选择性地实现了吡啶间位的三氟甲基化、全氟烷基化、氯化、溴化、碘化、硝化、硫基化和硒化反应。而这种引入去芳构化的策略，为吡啶和其它氮杂芳烃的间位选择性反应提供了多样化的平台，这些无催化剂反应的广泛底物范围和高选择性使其可用于药物的后期功能化。文章链接DOI:10.1126/science.ade6029。

正文

吡啶及其衍生物是药物和农药中常见的杂芳烃，并且它们在配体以及多功能材料中起到重要的作用(Fig.1A)。已知的吡啶C-H官能团化的方法中，主要依赖于邻位和对位的电性差异来实现，包括：定向金属化，Minisci型自由基反应和亲核加成反应。然而，无电性差异吡啶分子的选择性间位C-H官能团化，具有很大的挑战。虽然亲电芳香取代反应已经应用于吡啶的间位选择性卤化和硝化，但是苛刻的酸性条件限制了它们的应用，并且经常导致区域异构体产物的生成。过去的几十年里， 过渡金属催化的间位官能团化反应得到了快速的发展(Fig. 1B)，但反应类型和范围仍然有限；例如，在大多数情况下，区域选择性控制需要3-取代的吡啶作为底物。吡啶的间位官能团化的另一种策略是临时去芳构化方法，使得最初缺电子的杂芳烃转化为活化的富电子中间体，随后发生亲电反应以及再芳构化反应，可以专一的获得间位取代的杂芳烃产物(Fig.1C)。沿着这些思路，科学家已经开发了几种吡啶还原去芳构化的策略。然而，它们中的大多数或者产生稳定的烯胺，使得再芳构化在能量上变得不利，或者产生非常不稳定的中间体N-甲硅烷基或N-硼基，限制了官能团化反应的应用。迄今为止，没有一种已知的方法可以获得稳定的并且具有足够的氧化还原稳定性的吡啶去芳构化中间体，以至于进行自由基加成和亲电卤化反应，而不是直接氧化再芳构化。基于此，作者提出了通过氧化还原-中性去芳构化-再芳构化过程实现吡啶、喹啉和异喹啉的间位C-H官能团化的方案(Fig.1D)。吡啶可以与廉价的市售乙炔二羧酸酯反应形成Huisgen 1, 4-偶极体，并且容易与羰基亲偶极试剂高产率的发生去芳构化环加成反应。作者发现所形成的噁嗪并吡啶是一种稳定的中间体，并且可以通过使用各种自由基前体和亲电试剂对其进行区域选择性的自由基和离子官能团化反应，之后通过酸化可以得到再芳构化的间位官能团化的吡啶产物。

（图片来源：Science）

作者首先评估了吡啶氧化还原中性去芳构化和再芳构化的反应条件(Fig.2)。无需氮气保护，在室温下，乙腈作为溶剂，就可以高效地实现多种吡啶与乙炔二羧酸二甲酯(DMAD)和丙酮酸甲酯(MP)的三组分偶联反应，平均产率高达89%。生成的噁嗪并吡啶中间体通常是一种区域异构体混合物，对空气，水以及硅胶都不敏感；并且这些活化的吡啶可以用作有效的碳自由基受体以及亲核试剂。不需要分离这些异构体，因为它们在官能团化和再芳构化后会生成相同的产物。作者发现，在60 °C的酸性水溶液中，很容易以定量产率得到高区域选择性C-H官能团化的噁嗪并吡啶中间体的再芳构化产物。考虑到自由基间位吡啶官能团化，噁嗪并吡啶中间体的C-H三氟甲基化应该值得注意，由于极性不匹配的原因，在以往的工作中吡啶C-H三氟甲基化的区域选择性很差。本文中，作者通过将去芳构化-再芳构化策略与三氟甲基自由基化学相结合，实现了吡啶的直接间位选择性三氟甲基化反应。三氟碘甲烷，以及有机碱DBU在蓝光照射下可以有效地促进噁嗪并吡啶中间体的三氟甲基化。作者提出，产生的亲电性的三氟甲基自由基应该与亲核去芳构化中间体的电性相互匹配，从而实现了反应的高区域选择性。蓝光是通过碳碘键均裂引发的自由基链所必需的，作者猜测三氟甲基自由基加成到噁嗪基上所产生的自由基吡啶中间体进一步反应是通过攫取CF3I中的碘原子，进而实现可持续的自由基链。DBU介导的HI消除实现了噁嗪并吡啶的C-H三氟甲基化，并且可以驱动吸热的I原子转移步骤。

在最优的反应条件下，吡啶上不同位置的给电子基苯基(2)、苯氧基(3)、烷基(7)和吸电子的卤素取代基(9、10、11和16)都可以很好地兼容。对于具有两个间位C-H位置的底物(1-6)，包括未取代的吡啶(1)，仅得到单官能团化的产物。具有二烯胺结构的噁嗪并吡啶中间体在β-和δ-位是有反应活性的，例如，2-芳基吡啶可以得到3-和5-位官能团化的混合物(5和6)。氯代、溴代和碘代三氟甲基吡啶(分别为9、10和11)都可以以中等的产率获得。该反应体系也可以兼容其它杂芳烃，如噻吩(5)、吡唑(13)和唑(14)。沿着这个思路，该策略使得在富电子芳烃存在下吡啶的选择性三氟甲基化成为可能(3和5)。多取代的吡啶(15、16和20至23)以及喹啉类(17)，异喹啉类(18)和萘啶类(19)也是可以顺利实现转化。在相同的条件下，通过简单地改变自由基前体，其它多氟烷基(4、6、8、12至15和20至22)也可以与三氟甲基一起引入到吡啶、喹啉和异喹啉的间位。与三氟甲基化相比，用相应的商业碘化物进行全氟烷基化具有更高的效率。

（图片来源：Science）

在温和的条件下，吡啶的直接间位卤化一直是合成化学中的一个长期的挑战。使用氧化还原-中性去芳构化活化策略，用市售的N-卤代琥珀酰亚胺可以很容易的在具有富电子和缺电子取代基吡啶的间位实现高选择性的亲电卤化反应(24至42)。对于具有两个可用间位的2-芳基吡啶，可以以相反的区域选择性实现单氯化和单溴化反应 (24-28)，因为氯化仅发生在3-位，而溴化在5-位进行，进而解决了二烯胺中间体的β-或δ-位置的反应性问题。一个合理的解释是，氯化不可逆地发生在更亲核的β-位，产生动力学产物，而由于更弱的碳-溴(C-Br)键，溴化是可逆的，得到空间位阻更小和热力学更稳定的δ-溴二烯胺中间体(42，43)。该分析与同样发生的碘化一致仅发生在5号位(26)。作者观察到4-芳基吡啶(29)的单氯化反应具有良好的选择性。用三甲基氯硅烷活化氯化试剂N-氯代丁二酰亚胺可以进一步将底物范围扩大到更缺电子的嘧啶上(31至34、36和37)。此外，联吡啶和三联吡啶配体，例如37和38可以选择性地在其中之一的吡啶环上进行单去芳构化，再芳构化后得到单氯化产物。这种氧化还原中性活化策略对其它N-杂芳烃的同样具有潜在的应用价值，例如可以成功实现噻唑化合物的4-位选择性氯化(42)。

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后期官能团化策略可以很好地实现药物、候选药物和材料修饰，无需从头合成。作者证明了自己所开发的氧化还原-中性去芳构化-官能团化-再芳构化策略是一种对含有吡啶部分的药物进行直接后期修饰的实用方法(Fig. 3)。十二种具有不同取代模式的药物和药物衍生物成功实现了多样的间位选择性官能团化，并且具有良好的收率(30%至92%；43到68)。值得强调的是，各种官能团—包括三氟甲基(43)、五氟乙基(44)、氯(45)、溴(46)、碘(47)、硝基(48)、硫烷基(49)和硒基(50)—都可以通过自由基和离子途径选择性地引入到生物碱(–)-可替宁的间位。尽管一些药物和前体在脱芳构化之前需要保护羟基或氨基(53、56、67和68)，但酸促进了再芳构化可以很好地获得具有游离醇或胺的产物；甲吡酮中相对富电子的吡啶环也可以实现选择性的三氟甲基化(54)和氯化(55)，产率分别为47%和68%；伊马替尼前体中的嘧啶部分也可以很好地兼容(56；76%)；具有4-烷基吡啶部分的托吡卡胺可以以中等收率得到单三氟甲基化产物(59)，而具有4-芳基吡啶部分的米力农则生成了单次和双次三氟甲基化的混合物(58)；对于具有联吡啶结构的药物阿巴美吡，单去芳构化的中间体分别生成间位、间位′ -二氯化(65；70%)和间，间′-二溴化(66；51%)产物，可能是因为相应的去芳构化中间体具有较高的反应活性；为了说明这种氧化还原中性活化方法在其它以前无法实现的间官能团化反应中的潜在用途，作者实现了法舒地尔的选择性氘化(68；86%，> 99%D)。

上述吡啶的间位官能团化是通过两歩法进行的，其中在确保C-H官能团化步骤之前分离去芳构化的中间体，以保证产物的容易分离以及限制副反应的发生。为了证明该方法在药物和工艺化学中的实用性和稳定性，作者展示了从氯雷他定和(–)-可替宁开始的大规模一锅法反应：氯雷他定可以以1mmol规模实现其间位三氟甲基化，并得到47%的的分离产率(60)；同样可以在空气中实现间位氯代(–)-可替宁45的克级规模制备，且无需柱层析；通过连续的氯化和自由基三氟甲基化，实现了配体的区域选择性连续官能团化，并生成了3, 5-位双官能团化的吡啶产物71 (66%产率), 该反应利用了二烯胺中间体的β-和δ-的反应性(Fig. 4B)。同样的，作者完成了阿扎那韦前体的连续离子-离子双官能团化反应(74；74%)；当两个不同取代的吡啶存在于同一分子中时，氧化还原中性去芳构化显示出对更富电子和空间位阻更小的吡啶的高选择性，并允许多吡啶化合物的化学选择性单次间位官能团化[54和55(Fig. 3)和75至79(Fig. 4C)]；甚至对于在相同化学环境中含有吡啶的化合物，例如用于构建金属有机框架的连接分子(78和79)，通过控制单次-和二次-去芳构化可以分别以高收率产生相应的单次-和双次-氯化产物。

（图片来源：Science）

总结

德国明斯特大学Armido Studer课题组通过氧化还原-中性去芳构化-再芳构化策略，实现了吡啶、喹啉和异喹啉的间位C-H官能团化。该策略具有优秀的区域和化学选择性、 温和的反应条件、广泛的底物范围以及后期修饰应用价值。因此，该方法可以广泛应用于药物和农业化学研究领域。

文献详情：

Hui Cao†, Qiang Cheng†, Armido Studer*. Radical and ionic meta-C–H functionalization of pyridines, quinolines, and isoquinolines. Science. 2022, https://doi.org/10.1126/science.ade6029